制御性Ｔ細胞のエピジェネティック改変による急性ＧＶＨＤの制御

• Project/Area Number: 16J07143
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Hematology
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 笠原 秀範 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2016-04-22 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000); Fiscal Year 2017: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2016: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: エピジェネティックス / 急性GVHD / 制御性T細胞 / エピジェネティック改変 / GVHD

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、誘導性制御性T細胞（iTreg）の免疫抑制に関わるエピジェネティック制御の分子機構を解明し，新たな免疫疾患治療法を開拓することである．
iTregはドナーからの細胞源採取が容易であり，かつアロ抗原特異的な誘導も可能であるため実際に臨床応用が強く期待されてきたが，Tregのマスター遺伝子であるFoxp3の不安定性が以前より課題とされており、実際の有効性や副作用についてまだ不明の点が多い．
我々はレシピエント型の抗原提示細胞とドナー型のナイーブT細胞の共培養からiTregを作成する際にDNA脱メチル化酵素であるTETの活性化物質であるビタミンCを用いたエピジェネッティック改変にてiTregの機能改善を目指し，その臨床効果と分子生物学的改変の意義に関する詳細について，急性移植片対宿主病（GVHD）モデルマウスやDNA脱メチル化解析を用いて明らかにした．Foxp3の生体内での高い安定性、炎症性サイトカインの産生抑制、Treg関連遺伝子の特異的DNA脱メチル化、致死的GVHDの臨床的な症状および生存曲線の改善などを確認できた。
またマウスのみならずヒトの細胞でもFOXP3highの安定した分画をVitCにより誘導することが出来ることが明らかになり、部分的ではあるがDNA脱メチル化も確認したことにより、本研究の臨床応用の可能性も広がったと考えている。
これらをInternational Immunology誌にまとめて発表し、本研究のpublicationとした。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Generation of alloantigen-specific induced-Treg stabilized by vitamin C treatment and its application for prevention of acute graft versus host disease model (2017)
  • Author(s): Hidenori Kasahara, Taisuke Kondo, Hiroko Nakatsukasa, Shunsuke Chikuma, Minako Ito, Makoto Ando, Yutaka Kurebayashi, Takashi Sekiya, Taketo Yamada, Shinichiro Okamoto, Akihiko Yoshimura
  • Journal Title: International Immunology Volume: 29 Issue: 10 Pages: 457-469
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx060
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] CXorf48 is a potential therapeutic target for achieving treatment-free remission in CML patients (2017)
  • Author(s): Matsushita M, Ozawa K, Suzuki T, Nakamura M, Nakano N, Kanchi S, Ichikawa D, Matsuki E, Sakurai M, Karigane D, Kasahara H, Tsukamoto N, Shimizu T, Mori T, Nakajima H, Okamoto S, Kawakami Y, Hattori Y
  • Journal Title: Blood Cancer J. Volume: 7 Issue: 9 Pages: 601-601
  • DOI: 10.1038/bcj.2017.84
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Methotrexate-associated Intravascular Large B-cell Lymphoma in a Patient with Rheumatoid Arthritis (2016)
  • Author(s): Kikuchi J, Kaneko Y, Kasahara H, Emoto K, Kubo A, Okamoto S, Takeuchi T.
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 55 Issue: 12 Pages: 1661-1665
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.6943
  • NAID: 130005157642
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Genetic basis of myeloid transformation in familial platelet disorder/acute myeloid leukemia patients with haploinsufficient RUNX1 allele (2016)
  • Author(s): Sakurai M, Kasahara H, Yoshida K, Yoshimi A, Kunimoto H, Watanabe N, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Harada Y, Harada H, Kawakita T, Kurokawa M, Miyano S, Takahashi S, Ogawa S, Okamoto S, Nakajima H
  • Journal Title: Blood Cancer J Volume: 6 Issue: 2 Pages: e392-e392
  • DOI: 10.1038/bcj.2015.81
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Vitamin C stabilizes Foxp3 expression in induced Treg cells through DNA demethylation and prevents acute graft versus host disease in mice (2018)
  • Author(s): Hidenori Kasahara
  • Organizer: Global Summit on Hematologic Malignancies
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Correlation of Expression of CD25 in Hematopoietic Stem/Progenitor Cell Fraction of Bone Marrow Cells with Response to Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myelogenous Leukemia Patients (2017)
  • Author(s): Hidenori Kasahara
  • Organizer: 2017 Highlights of ASH Asia-Pacific
  • Place of Presentation: Hong Kong Convention and Exhibition Center, Hong Kong
  • Year and Date: 2017-03-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Vitamin C stabilizes Foxp3 expression in induced Treg cells through DNA demethylation and prevents acute graft versus host disease in mice (2017)
  • Author(s): Hidenori Kasahara
  • Organizer: American Society of Hematology, annual meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Vitamin C stabilizes Foxp3 expression in induced Treg (iTreg) cells and ameliorates acute graft versus host disease in mice (2017)
  • Author(s): Hidenori Kasahara
  • Organizer: International Cytokines and Interferon Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Correlation of Expression of CD25 in Hematopoietic Stem/Progenitor Cell Fraction of Bone Marrow Cells with Response to Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myelogenous Leukemia Patients (2017)
  • Author(s): Hidenori Kasahara
  • Organizer: American Society of Hematology, Asia-Pacific
  • Int'l Joint Research