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HTLV-1 bZIP factorによる細胞増殖・発がん機構の解析

Research Project

Project/Area Number 16J08048
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Hematology
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

紀ノ定 明香  京都大学, 生命科学研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2016-04-22 – 2018-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2016)
Budget Amount *help
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
KeywordsHTLV-1 / HBZ / ATL / 免疫チェックポイント / PD-1 / TIGIT / SHP-2 / THEMIS
Outline of Annual Research Achievements

ATLの原因ウイルスであるHTLV-1は、生体内で主にCD4陽性T細胞に感染しており、その増殖を促進し、発がんへと導く。ATL細胞の増殖促進には、HTLV-1転写産物のうち全てのATLで発現するHBZが必須であると報告されてきた。しかし、HBZがT細胞特異的に増殖を促進し、発がんを誘導する機構はこれまで不明であった。
本研究では、HBZによる抑制性免疫補助受容体TIGIT, PD-1の機能不全がT細胞の増殖を促進させることを明らかにした。
通常T細胞の過剰な活性化は、細胞内でTIGIT, PD-1とSHP-2が結合し、TCRシグナル下流分子が脱リン酸化されることで抑制される。しかし、HBZ存在下ではTIGIT, PD-1とSHP-2の結合が阻害され、その結果TCRシグナルの活性が抑制されずT細胞の増殖は促進されることが明らかとなった。また、通常SHP-2はGrb2, THEMISと複合体を形成し、TIGIT, PD-1と結合するが、免疫沈降法によりHBZはTHEMISと結合し、SHP-2とTIGIT, PD-1との結合を阻害することも明らかにした。さらに、これまでHBZは主に核に局在すると報告されてきたが、免疫蛍光染色法によりTHEMIS存在下でHBZの局在が核から細胞質に移動することを明らかにした。また、THEMISの発現抑制はHBZの細胞質移動を阻害したことから、THEMISがHBZの局在を変化させる責任分子であることが示された。
本研究により、HBZはTHEMISによって細胞質に局在を変え、抑制性免疫補助受容体の機能を阻害することでT細胞の増殖を促進させることが明らかとなった。THEMISはT細胞特異的に発現する分子として知られており、本研究で明らかにしたHBZとTHEMISとの相互作用は、HTLV-1がT細胞特異的に増殖を促進させる機構の一つであると考えられた。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Report

(1 results)
  • 2016 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2017 2016

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] HTLV-1 bZIP Factor Enhances T-cell Proliferation by Impeding the Suppressive Signaling of Co inhibitory Receptors2017

    • Author(s)
      Haruka Kinosada, Jun-ichirou Yasunaga, Kazuya Shimura, Paola Miyazato, Chiho Onishi, Tomonori Iyoda, Kayo Inaba, Masao Matsuoka
    • Journal Title

      PLoS Pathogens

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: e1006120-e1006120

    • DOI

      10.1371/journal.ppat.1006120

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] HTLV-1 bZIP Factor Promotes T-cell Proliferation by Impairing the Suppressive Function of TIGIT and PD-12017

    • Author(s)
      Haruka Kinosada
    • Organizer
      18th International Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
    • Place of Presentation
      ホテルグランドアーク半蔵門(東京)
    • Year and Date
      2017-03-07
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Functional Impairment of Co-Inhibitory Receptors Promotes T-Cell Proliferation in HTLV-1 Associated Adult T-Cell Leukemia Cells2016

    • Author(s)
      Haruka Kinosada
    • Organizer
      The 59th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
    • Place of Presentation
      San Diego Convention Center(米国)
    • Year and Date
      2016-12-03
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] HBZ promotes proliferation of CD4+ T cells by impairing the suppressive signal from co-inhibitory molecules2016

    • Author(s)
      Haruka Kinosada
    • Organizer
      第64回日本ウイルス学会学術総会
    • Place of Presentation
      札幌コンベンションセンター(北海道)
    • Year and Date
      2016-10-23
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] HBZ promotes proliferation of CD4+ T cells by interfering the suppressive function of co-inhibitory molecules2016

    • Author(s)
      Haruka Kinosada
    • Organizer
      第75回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • Year and Date
      2016-10-06
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] HTLV-1 bZIP factorは共抑制分子の機能を抑制し、T細胞の増殖を促進する2016

    • Author(s)
      紀ノ定明香
    • Organizer
      第3回日本HTLV-1学会学術集会
    • Place of Presentation
      鹿児島県市町村自治会館(鹿児島)
    • Year and Date
      2016-08-26
    • Related Report
      2016 Annual Research Report

URL: 

Published: 2016-05-17   Modified: 2024-03-26  

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