末梢性・中枢性セロトニンの糖脂質代謝調節作用とその有用性の解明

• Project/Area Number: 16J08117
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Eating habits
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 渡邉 一史 金沢大学, 新学術創成研究機構, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2016-04-22 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: タンパク質 / 肝臓 / NASH / 代謝

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、タンパク質摂取による糖脂質代謝調節作用における末梢および中枢セロトニンの関与について検討し、タンパク質摂取による糖脂質代謝調節作用を明らかにすることを目的とする。本年度は、タンパク質摂取によるNAFLD軽減作用メカニズムにおける中枢作用の役割について検討した。迷走神経のアセチルコリン作用が、α7型ニコチン受容体(A7nAchR)を介して炎症を抑制することが知られている。そこで、摂取タンパク質が迷走神経活動の低下を介して肝臓のNAFLDを軽減させるという仮説を構築し、検討を行った。
高脂肪高コレステロール食（HFHC）は、個体のインスリン抵抗性と肝臓における脂肪蓄積・炎症・線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を発症させ、肝障害を誘導する。そこで、A7nAchR 欠損（A7KO）マウスにおいて、HFHC給餌による肝障害に与える作用を検討した。肝臓の中性脂肪含量は、A7KOマウスにおいて有意な増加を示した。A7KOは、HFHC給餌によって、肝障害マーカーである血中ALT値が有意に増加し、血中AST値は増加傾向を示した。NASHの進行を評価するために肝臓組織におけるシリウスレッド染色と線維化関連遺伝子Col1a1発現を検討した。シリウスレッド染色では、A7KOマウスは、野生型マウスと比して、明らかに線維化が増悪し、Col1a1の発現は有意に増加した。これらのことは、迷走神経がA7nAchRを介して肝臓の炎症および線維化を抑制していることを示唆している。
アミノ酸は、迷走神経活動を減弱させることから、緑豆タンパク質のNAFLD軽減作用メカニズムに迷走神経が関与する可能性がある。今後、摂取するタンパク質の違いによる迷走神経活動への作用、さらにはセロトニンの関与を明らかにし、タンパク質・アミノ酸による糖脂質代謝調節メカニズムを解明できると考えられる。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Nicotinic alpha‐7 acetylcholine receptor deficiency exacerbates hepatic inflammation and fibrosis in a mouse model of non‐alcoholic steatohepatitis (2019)
  • Author(s): Kimura Kumi、Inaba Yuka、Watanabe Hitoshi、Matsukawa Toshiya、Matsumoto Michihiro、Inoue Hiroshi
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 10 Issue: 3 Pages: 659-666
  • DOI: 10.1111/jdi.12964
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dietary mung bean protein reduces high-fat diet-induced weight gain by modulating host bile acid metabolism in a gut microbiota-dependent manner. (2018)
  • Author(s): Nakatani A, Li X, Miyamoto J, Igarashi J, Watanabe H, Sutou A, Watanabe K, Motoyama T, Tachibana N, Kohno M, Inoue H, Kimura I.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 501 Issue: 4 Pages: 955-961
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.05.090
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sirt2 facilitates hepatic glucose uptake by deacetylating glucokinase regulatory protein (2018)
  • Author(s): Watanabe Hitoshi、Inaba Yuka、Kimura Kumi、Matsumoto Michihiro、Kaneko Shuichi、Kasuga Masato、Inoue Hiroshi
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 9 Issue: 1 Pages: 30-30
  • DOI: 10.1038/s41467-017-02537-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dietary Mung Bean Protein Reduces Hepatic Steatosis, Fibrosis, and Inflammation in Male Mice with Diet-Induced, Nonalcoholic Fatty Liver Disease. (2017)
  • Author(s): Watanabe H, Inaba Y, Kimura K, Asahara SI, Kido Y, Matsumoto M, Motoyama T, Tachibana N, Kaneko S, Kohno M, Inoue H*.
  • Journal Title: J Nutr. Volume: 147 Issue: 1 Pages: 52-60
  • DOI: 10.3945/jn.116.231662
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Cyclophilin A is a new M cell marker of bovine intestinal epithelium. (2016)
  • Author(s): Tetsuya Hondo , Shunsuke Someya , Yuya Nagasawa , Shunsuke Terada, Hitoshi Watanabe, Xiangning Chen, Kouichi Watanabe, Shyuichi Ohwada, Haruki Kitazawa, Michael T. Rose, Tomonori Nochi, Hisashi Aso
  • Journal Title: Cell and Tissue Research Volume: 364 Issue: 3 Pages: 585-597
  • DOI: 10.1007/s00441-015-2342-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] SIRT2はグルコキナーゼ調節タンパク質の脱アセチル化を介して肝臓糖取り込みを制御する (2018)
  • Author(s): 渡邉一史、稲葉有香、松本道宏、春日雅人、井上啓
  • Organizer: 日本肥満学会
• [Presentation] NAD+は肝糖取り込みを調節する (2018)
  • Author(s): 渡邉一史、稲葉有香、松本道宏、春日雅人、井上啓
  • Organizer: アディポサイエンス・シンポジウム
• [Presentation] SIRT2による肝臓糖取り込み機構の解明 (2018)
  • Author(s): 渡邉一史、松本道宏、春日雅人、井上啓
  • Organizer: 日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 肥満モデルにおける肝糖取込み障害メカニズムの解明 (2018)
  • Author(s): 渡邉一史、松本道宏、春日雅人、井上啓
  • Organizer: 第32回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
• [Presentation] NAD+/SIRT2作用の低下は肝糖取り込みを障害する (2017)
  • Author(s): 渡邉一史、春日雅人、井上啓
  • Organizer: 第38回日本肥満学会
• [Presentation] NAD+による肝糖取り込み調節機構の解析 (2017)
  • Author(s): 渡邉一史、稲葉有香、木村久美、松本道宏、金子周一、春日雅人、井上啓
  • Organizer: 第35回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] SIRT2の肝臓糖取り込みにおける重要性 (2016)
  • Author(s): 渡邉一史、松本道宏、春日雅人、井上啓
  • Organizer: 第28回分子糖尿病学シンポジウム
  • Place of Presentation: 富山 タワー１１１
  • Year and Date: 2016-12-03