慢性骨髄性白血病の耐性克服を目指した新規治療薬の開発

• Project/Area Number: 16J08131
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Tumor therapeutics
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 篠原 悠 岐阜大学, 連合創薬医療情報研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2016-04-22 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 抗がん剤耐性 / オートファジー / 中鎖脂肪酸誘導体 / 慢性骨髄性白血病 / 薬剤耐性 / 中鎖脂肪酸

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、1.解糖系の破綻による抗がん作用の評価と2.チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) 耐性株におけるBCR-ABLの発現制御機構の解明を目的としている。
1については、白血病モデルマウスにおける中鎖脂肪酸誘導体AIC-47の活性評価とAIC-47の標的分子の同定を試みた。白血病モデルマウスを樹立しAIC-47を静脈内投与したところ、BCR-ABLの変異の有無に関わらず血中および脾臓内のBCR-ABL発現量を低下させ、肝脾腫を抑制することが明らかとなった。また、磁気ビーズを用いたプルダウンアッセイおよび質量分析により、AIC-47の標的分子として可能性のある化合物を20個まで絞り込むことができた。
2については、昨年度までの検討でT315I変異細胞においてはオートファジーの誘導不全によりBCR-ABLの分解が抑制されていることが明らかにした。本年度はその機構について検証を行った。その結果、T315I変異細胞においてはBcl-2とBeclin-1との結合が解除されず、オートファジーの誘導が起こらないことを見出した。本研究における成果は現在論文として投稿中である。また、本研究ではmiRNAの発現とがん細胞の耐性との関連性に着目して研究を進めてきた。がん抑制miR-145が分泌膜小胞 (Extracellular vesicles) に内包されてがん細胞の外へと放出されており、この機構ががん細胞におけるmiR-145の発現低下の一因となっていることを明らかにした。さらに放出されたmiR-145がマクロファージをM2型へと分化誘導し、がんの増殖に有利な微小環境を構築していることを明らかにした。この成果はThe Journal of Immunology誌に掲載され、雑誌巻頭のIssue Highlights (In This Issue)で取り上げられた。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Oncogene RNA helicase DDX6 promotes the process of c-Myc expression in gastric cancer cells. (2018)
  • Author(s): Taniguchi K, Iwatsuki A, Sugito N, Shinohara H, Kuranaga Y, Oshikawa Y, Tajirika T, Futamura M, Yoshida K, Uchiyama K, Akao Y.
  • Journal Title: Molecular Carcinogenesis Volume: 57(5) Issue: 5 Pages: 579-589
  • DOI: 10.1002/mc.22781
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Impairment of K-Ras signaling networks and increased efficacy of EGFR inhibitors by a novel synthetic miR-143. (2018)
  • Author(s): Akao Y, Kumasaki M, Shinohara H, Sugito N, Kuranaga Y, Tsujino T, Yoshikawa Y, Kitade Y.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: Epub ahead of print Issue: 5 Pages: 1455-1467
  • DOI: 10.1111/cas.13559
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] regulated polarization of tumor-associated macrophages by miR145 via colorectal cancer-derived extracellular vesicles (2017)
  • Author(s): Shinohara H., Kuranaga Y., Kumazaki Y., Sugito N., Yoshikawa Y., Takai T., Taniguchi K., Ito Y., and Akao Y.
  • Journal Title: J. Immunol Volume: 199 Issue: 4 Pages: 1505-1515
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700167
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Novel Combination RNAi toward Warburg Effect by Replacement with miR-145 and Silencing of PTBP1 Induces Apoptotic Cell Death in Bladder Cancer Cells. (2017)
  • Author(s): Takai T, Yoshikawa Y, Inamoto T, Minami K, Taniguchi K, Sugito N, Kuranaga Y, Shinohara H, Kumazaki M, Tsujino T, Takahara K, Ito Y, Akao Y, Azuma H.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 18 Issue: 1 Pages: 179-179
  • DOI: 10.3390/ijms18010179
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PTBP1-associated microRNA-1 and -133b suppress the Warburg effect in colorectal tumors. (2016)
  • Author(s): Taniguchi K, Sakai M, Sugito N, Kumazaki M, Shinohara H, Yamada N, Nakayama T, Ueda H, Nakagawa Y, Ito Y, Futamura M, Uno B, Otsuki Y, Yoshida K, Uchiyama K, Akao Y.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 0000 Issue: 14 Pages: 0000-0000
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PKM1 is involved in resistance to anti-cancer drugs. (2016)
  • Author(s): Taniguchi K, Sakai M, Sugito N, Kuranaga Y, Kumazaki M, Shinohara H, Ueda H, Futamura M, Yoshida K, Uchiyama K, Akao Y.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 0000 Issue: 1 Pages: 0000-0000
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.03.074
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Colorectal cancer cell-derived extracellular vesicles induce phenotypic alteration of T cells into tumor-growth supporting cells with transforming growth factor-β1-mediated suppression (2016)
  • Author(s): Yamada N., Kuranaga Y., Kumazaki M., Shinohara H., Taniguchi K., Akao Y.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 不明 Issue: 19 Pages: 27033-43
  • DOI: 10.18632/oncotarget.7041
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Perturbation of the Warburg effect increases the sensitivity of cancer cells to TRAIL-induced cell death. (2016)
  • Author(s): Kumazaki M, Shinohara H, Taniguchi K, Takai T, Kuranaga Y, Sugito N, Akao Y.
  • Journal Title: Exp Cell Res. Volume: 347 Issue: 1 Pages: 133-42
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2016.07.022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Novel Role of Dickkopf-Related Protein 3 in Macropinocytosis in Human Bladder Cancer T24 Cells. (2016)
  • Author(s): Tsujimura N, Yamada NO, Kuranaga Y, Kumazaki M, Shinohara H, Taniguchi K, Akao Y.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 17
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 慢性骨髄性白血病に対する中鎖脂肪酸誘導体の抗がん作用と耐性克服 (2017)
  • Author(s): 篠原 悠, 倉永 祐希, 杉戸 信彦, 赤尾 幸博
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 東北大学川内北キャンパス (宮城県仙台市)
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] Ph陽性白血病に対する中鎖脂肪酸誘導体の抗がん作用と耐性克服 (2017)
  • Author(s): 篠原 悠, 赤尾 幸博
  • Organizer: 第21回造血器腫瘍研究会
  • Place of Presentation: 熊本大学医学部山崎記念館 (熊本県熊本市)
  • Year and Date: 2017-02-17
• [Presentation] 慢性骨髄性白血病におけるBCR-ABLの代謝制御 (2017)
  • Author(s): 篠原 悠, 倉永 祐希, 杉戸 信彦, 赤尾 幸博
  • Organizer: 第5回がんと代謝研究会
• [Presentation] 耐性の克服を目指した中鎖脂肪酸誘導体の開発 (2017)
  • Author(s): 篠原 悠, 赤尾 幸博
  • Organizer: 日本がん分子標的治療学会第1回シーズ・ニーズワークショップ
• [Presentation] Regulated polarization of tumor-associated macrophages by miRNA-145 via colorectal cancer-derived extracellular vesicles (2017)
  • Author(s): 篠原 悠, 倉永 祐希, 杉戸 信彦, 赤尾 幸博
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 慢性骨髄性白血病細胞におけるBCR-ABLの翻訳制御とイマチニブ耐性 (2016)
  • Author(s): 篠原 悠, 熊﨑 実南, 南 陽介, 直江 知樹, 赤尾 幸博
  • Organizer: 第54回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2016-10-20
• [Presentation] A novel mechanism of autophagic degradation of the BCR-ABL protein and TKI resistance in Ph-positive leukemia (2016)
  • Author(s): 篠原 悠, 南 陽介, 熊﨑 実南, 直江 知樹, 赤尾 幸博
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] がん細胞由来分泌膜小胞を介したマクロファージの分化制御 (2016)
  • Author(s): 篠原 悠, 熊﨑 実南, 倉永 祐希, 赤尾 幸博
  • Organizer: 第20回日本がん免疫学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター (大阪府大阪市)
  • Year and Date: 2016-07-27
• [Presentation] Perturbation of Energy Metabolism by Fatty-acid Derivatives is Effective for Overcoming Imatinib Resistance in BCR-ABL-harboring Leukemic Cells (2016)
  • Author(s): Haruka Shinohara, Yosuke Minami, Tomoki Naoe, Yukihiro Akao
  • Organizer: 5 th JCA-AACR Special Joint Conference
  • Place of Presentation: Tokyo Bay Maihama Hotel Club Resort (Urayasu, Chiba)
  • Year and Date: 2016-07-13
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 中鎖脂肪酸アナログによるエネルギー代謝を標的としたPh陽性白血病のイマチニブ耐性克服 (2016)
  • Author(s): 篠原 悠, 熊﨑 実南, 倉永 祐希, 杉戸 信彦, 赤尾 幸博
  • Organizer: 第4回がんと代謝研究会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター (鹿児島県鹿児島市)
  • Year and Date: 2016-07-07
• [Presentation] 慢性骨髄性白血病に対する中鎖脂肪酸誘導体の抗がん作用と耐性克服 (2016)
  • Author(s): 篠原 悠, 赤尾 幸博
  • Organizer: 第59回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: にぎわい交流館AU (秋田県秋田市)
  • Year and Date: 2016-06-09
• [Presentation] 中鎖脂肪酸誘導体による慢性骨髄性白血病細胞のイマチニブ耐性克服 (2016)
  • Author(s): 篠原 悠, 南 陽介, 熊﨑 実南, 直江 知樹, 赤尾 幸博
  • Organizer: がん分子標的治療学会第20回学術集会
  • Place of Presentation: 別府国際コンベンションセンター (大分県別府市)
  • Year and Date: 2016-05-30
• [Book] 血液フロンティア8月号 Vol.26 No.8 2016 特集・慢性骨髄性白血病の治療戦略2016「慢性骨髄性白血病の耐性・残存克服を目指した新規分子標的療法」 (2016)
  • Author(s): 南 陽介, 篠原 悠, 赤尾 幸博, 垣内 誠司
  • Total Pages: 142
  • Publisher: 医薬ジャーナル社