| Project/Area Number |
16J08904
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Chemical pharmacy
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
小早川 拓也 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2016-04-22 – 2018-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2017)
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| Budget Amount *help |
¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Fiscal Year 2017: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2016: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
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| Keywords | ペプチドミメティック / ペプチド化学 / 有機合成化学 / 創薬化学 / クロロアルケン型ジペプチドイソスター / ペプチドミメティクス / 創薬テンプレート / ペプチド合成 / 有機銅試薬 / ジアステレオ選択的アリル位アルキル化反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2016年度までに、ペプチドミメティックの創薬テンプレートとして有用な多種の(L,D), (L,L)型に相当する種々のクロロアルケン型ジペプチドイソスター（CADI）の合成法の開発に成功している。2017年度は、CADIの応用として、細胞接着因子であるαVβ3 integrinとvitronectinとのbindingを阻害する環状RGDペプチド（cyclo[-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-]）に対して、CADIの導入および活性評価を行った。
CADI含有-環状RGDペプチド（cyclo[-Arg-Gly-Asp-D-Phe-ψ[(Z)-CCl=CH]-Val-]）は2016年度までに開発した合成法およびFmoc固相合成法によって合成を達成した。また、合成したCADI含有-環状RGDペプチドはαVβ3 integrin-vitronectinとの阻害実験にて評価を行ったところ、親ペプチドよりも高い阻害能を有しており、ペプチドミメティックの有効性について示すことができた。
本ペプチドミメティックの活性向上の考察として、NMR 測定による距離と二面角の拘束を掛けての分子動力学計算（MDシュミレーション）による立体配座の解析を行い、分子の揺らぎの指標となるRMSD値の算出を行った。計算の結果、クロロアルケン骨格を有する環状RGDペプチドは親ペプチドと比較して、分子構造の揺らぎが小さいことが示唆された。したがって、クロロアルケン骨格を導入することで、環状ペプチドの全体構造がより剛直になり、αVβ3 integrinとの相互作用が向上したために、阻害値能も上がったものと考えられる。
上記のように、2017年度はCADIを基盤としたペプチドミメティックを活用することで、ペプチドを起源とした分子の機能向上を明らかとしており、今後のペプチド創薬に大きく貢献できると考えられる。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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