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癌の根治ヘ向けた超分子制癌剤による癌幹細胞のオートファジー様細胞死誘導法の開発

Research Project

Project/Area Number 16J09364
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Biomedical engineering/Biomaterial science and engineering
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

西田 慶  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2016-04-22 – 2019-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 2018: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2017: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywordsポリロタキサン / オートファジー / 酸分解性 / オートファジー細胞死 / アポトーシス / 小胞体ストレス / ドラッグデリバリー / メチル化β-シクロデキストリン / コアセルベート / 非アポトーシス様細胞死 / 癌幹細胞
Outline of Annual Research Achievements

アポトーシスに対する抵抗性の獲得は、癌の化学治療において治療効果の発現と密接に関与している。本研究では、メチル化β-シクロデキストリンを有する超分子ポリロタキサン (Me-PRX)を基盤分子として、アポトーシスとは作用機序の異なるオートファジー細胞死を作用機序とした超分子制癌剤の開発を実施した。
メチル化β-シクロデキストリンは、コレステロールとの高い包接能に起因した細胞膜障害性を示す。本研究で設計したMe-PRXは弱酸性環境に対する分解性を賦与することにより、細胞内のリソソーム環境でメチル化β-シクロデキストリンを放出・作用させることに成功した。Me-PRXによって細胞内に放出されたメチル化β-シクロデキストリンは細胞小器官の膜コレステロールを包接し、特に小胞体ストレスを誘発するとともにオートファジーの誘導が認められた。さらに、濃度依存的なカスパーゼ非依存的細胞死の誘導が認められ、オートファジーの阻害により殺細胞性が抑制されたことから、Me-PRXによるオートファジー細胞死の誘導が示唆された。アポトーシス抵抗性細胞 (Bax-/-Bak-/-、zVAD)に対してMe-PRXを作用した結果、効果の抑制は認められず、正常細胞に対する作用と同等の殺細胞作用を示した。Me-PRXを制癌剤として用いる場合、①癌標的特異性の欠如、②細胞内内在化の効率が低いことが課題である。そこで、癌細胞に対するリガンドを結合したMe-PRXを新規に設計することで副作用を起こすことなく抗腫瘍性を示す制癌剤の合成を実施した。リガンド結合Me-PRXは癌細胞に対して優先的な細胞局在化を示すとともに、10分の1以下の濃度で同等の殺細胞性を示した。本結果より、Me-PRXを用いたオートファジー細胞死を作用機序とした制癌剤の確立に、大きな前進を遂げたと期待される。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • 2016 Annual Research Report
  • Research Products

    (24 results)

All 2018 2017 2016

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (18 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results)

  • [Journal Article] pH-Responsive coacervate droplets formed from acid-labile methylated polyrotaxanes as an injectable protein carrier2018

    • Author(s)
      Kei Nishida, Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui.
    • Journal Title

      Biomacromolecules

      Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 2238-2247

    • DOI

      10.1021/acs.biomac.8b00301

    • Related Report
      2018 Annual Research Report 2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ER stress-mediated autophagic cell death induction through methylated β-cyclodextrins-threaded acid-labile polyrotaxanes2018

    • Author(s)
      Kei Nishida, Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui.
    • Journal Title

      Journal of Controlled Release

      Volume: 275 Pages: 20-31

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2018.02.010

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Acid-induced intracellular dissociation of β-cyclodextrin-threaded polyrotaxanes directed towards attenuating phototoxicity of bisretinoids through promoting excretion2017

    • Author(s)
      Atsushi Tamura, Moe Ohashi, Kei Nishida, Nobuhiko Yui.
    • Journal Title

      Molecular Pharmaceutics

      Volume: 14 Issue: 12 Pages: 4714-4724

    • DOI

      10.1021/acs.molpharmaceut.7b00859

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 超分子ポリロタキサンによるオートファジーの誘導と疾患治療への応用2017

    • Author(s)
      西田慶, 田村篤志, 由井伸彦
    • Journal Title

      細胞

      Volume: 49 Pages: 606-610

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Journal Article] Tailoring the temperature-induced phase transition and coacervate formation of methylated β-cyclodextrins-threaded polyrotaxanes in aqueous solution2016

    • Author(s)
      Kei Nishida, Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui
    • Journal Title

      Macromolecules

      Volume: 49 Issue: 16 Pages: 6021-6030

    • DOI

      10.1021/acs.macromol.6b01493

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Lysosomal pH-inducible supramolecular dissociation of polyrotaxanes possessing acid- labile N-triphenylmethyl end groups and their therapeutic potential for Niemann-Pick type C disease2016

    • Author(s)
      Atsushi Tamura, Kei Nishida, Nobuhiko Yu
    • Journal Title

      Science and Technology of Advanced Materials

      Volume: 17 Issue: 1 Pages: 361-374

    • DOI

      10.1080/14686996.2016.1200948

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] 超分子ポリマーの分子間相互作用制御による自己組織体形成と医薬応用2018

    • Author(s)
      田村 篤志, 西田 慶, 利根川 朝人, 由井 伸彦
    • Organizer
      第67回高分子討論会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Emerging new biological functions of supramolecular polyrotaxanes in autophagy and autophagic cell death2018

    • Author(s)
      Atsushi Tamura, Kei Nishida, Nobuhiko Yui
    • Organizer
      2018 Controlled Release Society Annual Meeting and Exposition
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Acid-degradable coacervates formed from methylated cyclodextrins-threaded polyroaxanes for local protein delivery2018

    • Author(s)
      Atsushi Tamura, Kei Nishida, Nobuhiko Yui
    • Organizer
      The 12th SPSJ International Polymer Conference
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ER stress-associated autophagy induction by methylated β-cyclodextrin-threaded acid-labile polyrotaxane2017

    • Author(s)
      Kei Nishida, Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui.
    • Organizer
      9th Asian Cyclodextrin Conference (9ACC)
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] アポトーシス抵抗性細胞に殺作用を示すオートファジー誘導性ポリロタキサンの機能評価2017

    • Author(s)
      西田 慶,田村 篤志,由井 伸彦
    • Organizer
      第39回日本バイオマテリアル学会大会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 酸分解性メチル化ポリロタキサンによる小胞体ストレス誘導性オートファジーとアポトーシス抵抗性細胞に対する殺細胞作用2017

    • Author(s)
      西田 慶,田村 篤志,由井 伸彦
    • Organizer
      第66回高分子討論会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 小胞体ストレス誘因性オートファジー細胞死を誘導するメチル化 β-シクロデキストリン内包 pH 分解性ポリロタキサンの設計2017

    • Author(s)
      西田 慶,田村 篤志,由井 伸彦
    • Organizer
      第34回シクロデキストリンシンポジウム
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] オートファジー誘導能を有する超分子構造ポリマー搭載ミトコンドリアDDSの構築2017

    • Author(s)
      大工原伸之輔, 山田勇磨, 田村篤志, 西田慶, 由井伸彦, 原島秀吉.
    • Organizer
      第33回日本DDS学会学術集会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] pH分解性メチル化ポリロタキサンによる小胞体ストレス応答を介したオートファジー細胞死の誘導2017

    • Author(s)
      西田 慶,田村 篤志,由井 伸彦
    • Organizer
      第33回日本DDS学会学術集会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 滲出性加齢黄斑変性症治療を目指した酸分解性ポリロタキサンによる細胞内レチノイド動態の制御2017

    • Author(s)
      田村 篤志,大橋萌, 西田 慶, 由井 伸彦.
    • Organizer
      第66回高分子学会年次大会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] ポリロタキサン骨格による温度応答性の発現とコアセルベート形成を利用した超分子バイオマテリアル設計2017

    • Author(s)
      西田 慶,田村 篤志,由井 伸彦
    • Organizer
      第66回高分子学会年次大会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] Recruitment of the autophagic machinery by the acid-labile polyrotaxanes exerting intracellular release of methylated β-cyclodextrins2017

    • Author(s)
      Kei Nishida, Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui.
    • Organizer
      SFB2017(The Society For Biomaterials)
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Lysosomal local release of methylated β-cyclodextrins from acid-labile polyrotaxanes to induce autophagy and autophagic cell death2016

    • Author(s)
      K. Nishida, A. Tamura, N. Yui
    • Organizer
      3rd International Conference on Biomaterials Science(ICBS2016)
    • Place of Presentation
      東京大学 伊藤ホール,東京都
    • Year and Date
      2016-11-28
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 温度変化に応答したメチル化ポリロタキサンの相転移現象とコアセルベートの形成2016

    • Author(s)
      西田 慶, 田村 篤志,由井伸彦
    • Organizer
      第6回CSJ化学フェスタ
    • Place of Presentation
      タワーホール船堀,東京都
    • Year and Date
      2016-11-14
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] オートファジーの誘導を可能とするメチル化ポリロタキサンの設計とアポトーシス耐性細胞への細胞死誘導2016

    • Author(s)
      西田 慶, 田村 篤志,由井伸彦
    • Organizer
      第65回高分子討論会
    • Place of Presentation
      神奈川大学 横浜キャンパス,神奈川県,横浜市
    • Year and Date
      2016-09-14
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] pH 応答性ポリロタキサンを用いたメチル化β-シクロデキストリンの細胞内局所作用によるオートファジー細胞死の誘導2016

    • Author(s)
      西田 慶, 田村 篤志,由井伸彦
    • Organizer
      第45回医用高分子シンポジウム
    • Place of Presentation
      産業技術総合研究所 臨海副都心センター,東京都
    • Year and Date
      2016-07-25
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] 温度応答性を示すメチル化β-シクロデキストリン包接ポリロタキサンの設計と超分子構造と相転移温度の相関性2016

    • Author(s)
      西田 慶, 田村 篤志,由井伸彦
    • Organizer
      第65回高分子学会年次大会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場・展示場,兵庫県,神戸市
    • Year and Date
      2016-05-25
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞内特異的にメチル化β-シクロデキストリンを放出するpH応答性ポリロタキサンによるオートファジーと細胞死の誘導2016

    • Author(s)
      西田 慶, 田村 篤志,由井伸彦
    • Organizer
      第65回高分子学会年次大会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場・展示場,兵庫県,神戸市
    • Year and Date
      2016-05-25
    • Related Report
      2016 Annual Research Report

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Published: 2016-05-17   Modified: 2024-03-26  

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