ｉＰＳ細胞由来再生Ｔ細胞とがん特異抗原レセプター遺伝子導入による免疫療法の開発

• Project/Area Number: 16J09729
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Tumor therapeutics
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 三嶋 雄太 京都大学, iPS細胞研究所, 特別研究員(PD) (80770263)
• Project Period (FY): 2016-04-22 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: iPS細胞 / 再生医療 / 免疫治療 / 遺伝子治療 / 腫瘍免疫 / CTL / CAR-T療法 / TCR-T療法 / CD8T細胞 / CAR / TCR

Outline of Annual Research Achievements

本研究の最終目標では最大４つの大きな技術要素を融合させることで、これまでの免疫輸注療法で障壁となっていた課題を相補的に解決する次世代型がん免疫療法を実用化することである。４つの技術要素は具体的には ①iPS細胞に由来する品質の安定した再生T細胞分化誘導技術、②がんワクチン研究で既に有用性の示されている有望ながん標的抗原 Glypican-3(GPC3)、③免疫細胞に抗原特異性を付与するTCR/CAR遺伝子導入、④細胞移植時の免疫拒絶を回避するためにiPS細胞研究所においてバンキングが進行中のHLAホモドナー由来iPS細胞ストックである。最終年度は１, 2年度目に得た①~④の成果をもとに最終的に非臨床試験へ進む最終製品の試験デザインを行い、試験の発注をするところまで進捗した。

具体的にはこの３年間で、非臨床試験や臨床試験に向けた実際の製品である「がん特異的抗原レセプター遺伝子導入による免疫療法」に使用する細胞を作製するに必要な分化誘導法、拡大培養法のプロトコールの確定と、抗原ターゲットとレセプターの選定、非臨床試験実施における担癌マウスモデルの試験計画の確定を行うことができた。また、分化誘導の際に用いる新規バイオマーカーの探索を２年度目に行い、複数の分子を同定し、最終年度には特許出願を行うことができた。（PCT/JP2018/016864)

プロジェクトの進行に伴い、全く新しいT細胞の評価モデル系の構築や、分化誘導に用いる重要なサイトカインに対して、糖鎖修飾の違いを解析して、分化効率を上げるサイトカインを合成するプロジェクトにも進展があった。これらの新しいアイデアからさらに高品質なiPS細胞由来T細胞の作製できる可能性がある。
今後、現在進行中の担癌マウスを用いた in vivo 非臨床試験の結果により、安全性と有効性を証明することができれば、臨床応用へ大きく近づくと考えています。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Developing thymus-on-a-chip and cancer-on-a-chip for cancer immunotherapy (2019)
  • Author(s): Torisawa Y, Mishima Y, Kaneko S
  • Journal Title: Impact Volume: 2019 Issue: 2 Pages: 33-35
  • DOI: 10.21820/23987073.2019.2.33
  • Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Engineering of Perfusable 3D Vascularized Tumor-on-a-Chip Using hiPSC-derived Endothelial cells. (2019)
  • Author(s): 三嶋雄太、早稲田真澄、高久保瞳、王博、佐野絵美、森千尋、金子新、鳥澤勇介
  • Organizer: 第18回 日本再生医療学会総会
• [Presentation] Microfluidic Tissue Engineering of a 3D Vascularized Tissue-on-a-Chip using Human iPSC-derived Cells to Study Cancer Immunotherapy. (2018)
  • Author(s): Yu-suke Torisawa, Yuta Mishima, Emi Sano, Masazumi Waseda, Hitomi Takakubo, Chihiro Mori, Shoichi Iriguchi, Shin Kaneko.
  • Organizer: 5th TERMIS World Congress, Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Characterization of human iPSC-derived CD8αβ positive T cells with tumor-specific cytotoxicity. (2018)
  • Author(s): Takayuki Sato,Atsutaka,Minagawa,Shoichi Iriguchi,Yohei Kawai,Yutaka Yasui,Yuta Mishima,Mihoko Kunitomo,Tokuyuki Shinohara,Kazuhide Nakayama,Masashi Yamada,Suguru Arima,Maiko Takiguchi,Yuumi Okuzono,Toshiaki Yoshikawa,Toshihiro Suzuki,Tetsuya Nakatsura,Masaaki Yasukawa,Yoshiaki Kassai,Akira Hayashi,Shin Kaneko
  • Organizer: 第22回日本がん免疫学会総会
• [Presentation] Generation and characterization of hPSC-derived CD8αβ positive T cells with tumor-specific cytotoxicity for "off the shelf" cancer immunotherapy. (2018)
  • Author(s): Yoshiaki Kassai,Atsutaka Minagawa,Shoichi Iriguchi,Yohei Kawai,Yutaka Yasui,Yuta Mishima,Mihoko Kunitomo,Tokuyuki Shinohara,Takayuki Sato,Kazuhide Nakayama,Masashi Yamada,Suguru Arima,Maiko Takiguchi,Yuumi Okuzono,Toshiaki Yoshikawa,Toshihiro Suzuki,Tetsuya Nakatsura,Masaki Yasukawa,Akira Hayashi,Shin Kaneko
  • Organizer: ISSCR 2018 Annual Meeting, International Society for Stem Cell Research
• [Presentation] MICROFLUIDIC TISSUE ENGINEERING OF PERFUSABLE 3D VASCULAR NETWORKS ON A CHIP USING HUMAN IPS CELLS. (2017)
  • Author(s): 三嶋雄太
  • Organizer: ISSCR（国際幹細胞学会）
  • Int'l Joint Research
• [Book] 生物の科学 遺伝 (2017)
  • Author(s): 三嶋雄太、金子新
  • Total Pages: 104
  • Publisher: 株式会社エヌ・ディー・エス
  • ISBN: 9784860434878
• [Patent(Industrial Property Rights)] Hematopoietic progenitor cell marker (2018)
  • Inventor(s): 金子新、入口翔一、三嶋雄太、葛西義明、林哲、有馬寿来留
  • Industrial Property Rights Holder: 金子新、入口翔一、三嶋雄太、葛西義明、林哲、有馬寿来留
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2018
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 造血前駆細胞マーカー (2017)
  • Inventor(s): 金子新、入口翔一、三嶋雄太、葛西義明、林哲、有馬寿来留
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人京都大学、武田薬品工業株式会社
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2017