脳梗塞慢性期のＴ細胞の意義の解明

• Project/Area Number: 16J30001
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Immunology
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 伊藤 美菜子 慶應義塾大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2016-04-22 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 制御性T細胞 / 脳梗塞

Outline of Annual Research Achievements

脳梗塞を含めた多くの組織傷害はマクロファージを中心とした急性の自然免疫応答を惹起し、炎症収束後は組織修復や線維化を誘導する。しかしその後の慢性期には炎症は収まり免疫はあまり関与しないと考えられてきた。我々はマウス実験的脳虚血 (脳梗塞) モデルを用いて、発症１週間以内の急性期におけるマクロファージやγδT細胞を中心とした自然免疫関連炎症が脳内炎症について明らかにしてきた。しかし、慢性期の獲得免疫応答については不明な点が多い。
本研究では、発症２週間目以降の慢性期には多量のT細胞が浸潤しており極めて特殊な様相を示すことを見出した。脳梗塞後7日目から21日にかけて梗塞巣におけるT細胞の増加が認められ、IFN-γ陽性のTh1細胞とFoxp3陽性の制御性T細胞（Treg）が大半を占めた。脳梗塞慢性期にTregを除去したマウスでは、アストロサイトのグリオーシス(瘢痕化)が亢進し、神経傷害性アストロサイトへと変化していた。最近、組織特異的なTregについて報告されているが、脳Tregは脂肪や筋肉や大腸などに局在するTregとは異なる特徴をもっていた。脳TregはCCR6、CCR8、IL-33受容体（ST2）セロトニン受容体７を高発現しており、CCL20、CCL1依存的に脳内に浸潤した。IL-33やIL-2さらに神経伝達物質であるセロトニンによって増殖することが分かった。脳内Tregの産生するAmphiregulin(Areg)がアストログリオーシスを制御し、神経症状の回復に寄与した。脳Tregともいうべきいう新しいT細胞サブセットが慢性期の脳内炎症制御と組織修復に重要な役割を果たすことが明らかとなった。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Tissue regulatory T cells and neural repair. (2019)
  • Author(s): Ito M, Komai K, Nakamura T, Srirat T, Yoshimura A.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: Mar 20. pii: dxz031. Issue: 6 Pages: 361-369
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz031
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Loss of TET proteins in regulatory T cells promotes abnormal proliferation, Foxp3 destabilization, and IL-17 expression. (2019)
  • Author(s): Nakatsukasa H, Oda M, Yin J, Chikuma S, Ito M, Koga-Iizuka M, Someya K, Kitagawa Y, Ohkura N, Sakaguchi S, Koya I, Sanosaka T, Kohyama J, Tsukada YI, Yamanaka S, Takamura-Enya T, Lu Q, Yoshimura A
  • Journal Title: International immunology Volume: 31 Issue: 5 Pages: 335-347
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz008
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Brain regulatory T cells suppress astrogliosis and potentiate neurological recovery (2019)
  • Author(s): Ito Minako、Komai Kyoko、Mise-Omata Setsuko、Iizuka-Koga Mana、Noguchi Yoshiko、Kondo Taisuke、Sakai Ryota、Matsuo Kazuhiko、Nakayama Takashi、Yoshie Osamu、Nakatsukasa Hiroko、Chikuma Shunsuke、Shichita Takashi、Yoshimura Akihiko
  • Journal Title: Nature Volume: 565 Issue: 7738 Pages: 246-250
  • DOI: 10.1038/s41586-018-0824-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reprogramming of Th1 cells into regulatory T cells through rewiring of the metabolic status. (2018)
  • Author(s): Kanamori M, Nakatsukasa H, Ito M, Chikuma S, Yoshimura A.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 30 Issue: 8 Pages: 357-373
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy043
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 脳梗塞慢性期における制御性T細胞の機能解析 (2018)
  • Author(s): 伊藤美菜子
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
• [Presentation] 脳梗塞慢性期における制御性T細胞の意義 (2018)
  • Author(s): 伊藤美菜子
  • Organizer: 第40回日本生物学的精神医学会、第61回日本神経化学会大会
• [Presentation] 脳梗塞慢性期における制御性 T 細胞の機能解析 (2018)
  • Author(s): 伊藤美菜子
  • Organizer: 第83回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [Presentation] 脳梗塞慢性期におけるTregの役割 (2017)
  • Author(s): 伊藤美菜子
  • Organizer: 第3回病因研究会
  • Place of Presentation: 別府市公会(大分県別府市)
  • Year and Date: 2017-03-04
• [Presentation] Role of T cells during the chronic phase of ischemic brain injury (2017)
  • Author(s): 伊藤美菜子
  • Organizer: 第19回武田科学振興財団生命科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 武田薬品研修所(大阪府吹田市)
  • Year and Date: 2017-01-20
• [Presentation] Regulation of glial cells by Tregs in the chronic phase after stroke. (2017)
  • Author(s): Minako Ito
  • Organizer: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脳梗塞慢性期におけるT細胞の意義 (2016)
  • Author(s): 伊藤美菜子
  • Organizer: 第59回日本神経化学会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場(福岡県博多区)
  • Year and Date: 2016-09-08
• [Presentation] Role of T cells accumulated in the brain at the late onset of stroke (2016)
  • Author(s): 伊藤美菜子
  • Organizer: ICI 2016 International Congress of Immunology 2016
  • Place of Presentation: メルボルン(オーストラリア)
  • Year and Date: 2016-08-21
  • Int'l Joint Research