化学療法によって起こる微小環境の変化を制御し、骨肉腫肺転移の治療抵抗性を克服する

• Project/Area Number: 16J40108
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Orthopaedic surgery
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 山口 さやか 慶應義塾大学, 医学部, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2016-04-22 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2017: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2016: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 骨肉腫 / 同種移植モデル / 肺転移 / 治療抵抗性 / 化学療法 / 微小環境 / 骨肉腫モデルマウス

Outline of Annual Research Achievements

骨肉腫（OS）は若年者に好発する骨原発悪性腫瘍である。病初期から肺転移が存在するため、全例で化学療法を行う。しかし、肺転移から再発・増悪した場合に有効な手段はなく、生存率の改善には、治療抵抗性肺転移に対する新たな治療を確立する必要がある。
本研究課題は、肺転移の腫瘍を取り巻く免疫担当細胞など化学療法後の腫瘍微小環境が、治療に対する抵抗性を高めているとの仮説のもと、その機構を標的とした治療を確立することを目的としたものである。
所属研究室で樹立された骨肉腫細胞 AXTの同種移植モデルを用い、これまでに我々は、化学療法後に肺転移組織で発現上昇する遺伝子として、NFκBの作用を増強するものを同定している。そこで薬剤スクリーニングで、AXT細胞に対し抗腫瘍効果を呈したもののうち、NFκB経路に関与する薬剤として、多発性骨髄腫の治療薬 Bortezomib(BZ)に着目した。
BZは単剤投与で、in vivo, in vitroの双方でAXTに対する抗腫瘍効果を呈した。また、AXTより樹立した抗癌剤耐性細胞 AXT-ARに対しても、抗腫瘍効果がみられた。抗癌剤とBZを併用すると、in vitroでは効果の増強がなかったのに対し、in vivoでは相乗的な腫瘍縮小効果を得た。以上から、BZは骨肉腫細胞AXTの抗癌剤耐性を改善し得ること、また、AXT/AXT-AR由来の骨肉腫の非腫瘍細胞成分（＝微小環境因子）に作用し得る可能性が示唆された。
さらに、AXTを移植し肺転移を起こしたマウスの肺組織を薄切し、生体外で培養・観察することで、抗癌剤投与後、腫瘍細胞の細胞死とともに、多くの血球系細胞が肺転移組織内に集簇していくることを見出した。今後は、その血球系細胞の同定・機能解析とともに、BZでその働きを制御し、肺転移に対する効果につながるのかについて検証を続ける予定である。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Rock inhibition suppresses osteosarcoma tumorigenesis by inducing terminal adipocyte differentiation in chemoresistant stemlike cells (2019)
  • Author(s): 1.Takahashi N, Nobusue H, Shimizu T, Sugihara E, Yamaguchi-Iwai S, Onishi N, Kunitomi H, Kuroda T, Saya H
  • Journal Title: Cancer Research Volume: in press Issue: 12 Pages: 3088-3099
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-2693
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ：Calcitriol exerts an anti-tumor effect in osteosarcoma by inducing the endoplasmic reticulum stress response. (2017)
  • Author(s): Shimizu T, Kamel WA, Yamaguchi-Iwai S, Fukuchi Y, Muto A, Saya H.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 108 Issue: 9 Pages: 1793-1802
  • DOI: 10.1111/cas.13304
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Simvastatin-Induced Apoptosis in Osteosarcoma Cells: A Key Role of RhoA-AMPK/p38 MAPK Signaling in Antitumor Activity. (2017)
  • Author(s): Kamel WA, Sugihara E, Nobusue H, Yamaguchi-Iwai S, Onishi N, Maki K, Fukuchi Y, Matsuo K, Muto A, Saya H, Shimizu T.
  • Journal Title: Molecular Cancer Therapeutics Volume: 16 Issue: 1 Pages: 182-192
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-16-0499
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Osteoid osteoma of the acetabulum successfully treated with computed tomography-guided resection and ablation using a standard electrosurgical generator: a case report. (2016)
  • Author(s): Kikuta K, Oguro S, Yamamoto T, Sekita T, Yamaguchi S, Susa M, Nishimoto K, Inoue M, Nakatsuka S, Sasaki A, Kameyama K, Nakamura M, Matsumoto M, Morioka H.
  • Journal Title: Journal of Medical Case Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 348-348
  • DOI: 10.1186/s13256-016-1136-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 当院における若年男性悪性骨・軟部腫瘍患者に対する精子凍結保存の現状と課題 (2018)
  • Author(s): 山口 さやか
  • Organizer: 第51回 日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
• [Presentation] 骨修飾投与中の転移性骨腫瘍患者に発症した外耳道骨壊死の1例 (2018)
  • Author(s): 山口 さやか
  • Organizer: 第51回 日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
• [Presentation] 整形外科医は、骨転移患者に対し何ができるのかー当院骨転移外来での実績と今後の課題ー (2017)
  • Author(s): 山口さやか、清水孝恒、杉原英志、大西伸幸、堀内圭輔、中村雅也、松本守雄、佐谷秀行、森岡秀夫
  • Organizer: 第50回 日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
• [Presentation] Anti-osteosarcoma effect of statins by activation of Ampk and p38MAPK through suppression of mevalonate pathway. (2016)
  • Author(s): Kamel W, Sugihara E, Yamaguchi S, Nobusue H, Onishi N, Muto A, Saya H, Shimizu T.
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] 「プロテアソーム阻害薬ボルテゾミブは、小胞体ストレスを上昇させてマウス骨肉腫細胞に対する抗腫瘍効果を呈する」 (2016)
  • Author(s): 山口さやか、清水孝恒、杉原英志、大西伸幸、堀内圭輔、中村雅也、松本守雄、佐谷秀行、森岡秀夫
  • Organizer: 第49回 日本整形外科学会骨軟部腫瘍学術集会
  • Place of Presentation: 東京ドームホテル（東京都文京区）
  • Year and Date: 2016-07-14