ヘムによる天然変性タンパク質Ｂａｃｈ２の調節と生理学的意義

• Project/Area Number: 16J40189
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: General medical chemistry
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 松井 美紀 東北大学, 医学系研究科, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2016-04-22 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2017: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: ヘム / 転写因子 / 天然変性タンパク質 / 天然変成タンパク質

Outline of Annual Research Achievements

ヘムは、生命活動にとって必須の補欠分子族である。転写抑制因子Bach2 は免疫細胞で多く発現し、分化および増殖に関与する。これまでの成果として、ヘムがBach2と直接結合し、成熟B細胞から形質細胞への分化を促進することを示し、液性免疫応答を制御することを報告している。また、Bach2が「天然変性タンパク質」であることを示し、複数のヘムがBach2の天然変性領域に結合し、Bach2の構造状態を変化させることがBach2の機能制御に重要である可能性を見いだした。質量分析法を用いた解析により、ヘム依存的にBach2と直接結合するリン酸化酵素を同定した。本研究では、ヘムがBach2とリン酸化酵素TBK1の結合能を調節し、Bach2の構造状態を誘導することを示し、更にその生理的意義を明らかにすることを目的とする。これまでに申請者は、Bach2の天然変性領域と直接結合する因子として、リン酸化酵素TBK1を同定している。前年度までに、申請者はTBK1によるBach2のリン酸化変化について、MALDI-TOF-MSを用いて検討した。更に、Bach2がTBK1の遺伝子発現を直接制御していることを示した。本年度は、ヘムによるTBK1によるBach2のリン酸化サイトの調節機構を明らかにすることで、ヘムによるBach2の天然変性領域の構造状態の変化が、TBK1によるリン酸化を調節することを明らかにする。本年度は以下の項目を中心に検討を行った。①質量分析法を用いたヘム存在化におけるTBK1によるBach2のリン酸化サイトの検討、②免疫染色法によるTBK1阻害剤を用いたBach2タンパク質細胞内局在への検討

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Biophysical characterization of heme binding to the intrinsically disordered region of Bach1 (2019)
  • Author(s): Segawa K., Watanabe-Matsui M., Tsuda K., Matsui T., Shirouzu M., Igarashi K., Murayama K.
  • Journal Title: European Biophysics Journal Volume: 48 Issue: 4 Pages: 361-369
  • DOI: 10.1007/s00249-019-01364-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Functional Heme Binding to the Intrinsically Disordered C-Terminal Region of Bach1, a Transcriptional Repressor (2019)
  • Author(s): Segawa, K., Watanabe-Matsui, M., Matsui, T., Igarashi, K. and Murayama, K.
  • Journal Title: The Tohoku Journal of Experimental Medicine Volume: 247 Issue: 3 Pages: 153-159
  • DOI: 10.1620/tjem.247.153
  • NAID: 130007610254
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Infection perturbs Bach2- and Bach1-dependent erythroid lineage chioce to cause anemia (2018)
  • Author(s): Kato H, Itoh-Nakadai A, Matsumoto M, Ishii Y, Watanabe-Matsui M, Ikeda M, Ebina-Shibuya R, Sato Y, Kobayashi M, Nishizawa H, Suzuki K, Muto A, Fujiwara T, Nannya Y, Cazzola M, Ogawa S, Harigae H, Igarashi K
  • Journal Title: Nat Immunol Volume: 19 Issue: 10 Pages: 496-497
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0202-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Phosphorylation of BACH1 switches its function from transcription factor to mitotic chromosome regulator and promotes its interaction with HMMR. (2018)
  • Author(s): Li J, Shima H, Nishizawa H, Ikeda M, Brydun A, Matsumoto M, Kato H, Saiki Y, Liu L, Watanabe-Matsui M, Iemura K, Tanaka K, Shiraki T, Igarashi K.
  • Journal Title: Biochemical Journal Volume: 475 Issue: 5 Pages: 981-1002
  • DOI: 10.1042/bcj20170520
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The double knockout of Bach1 and Bach2 in mice reveals shared compensatory mechanisms in regulating alveolar macrophage function and lung surfactant homeostasis. (2016)
  • Author(s): Ebina-Shibuya, R., Watanabe-Matsui, M., Matsumoto, M., Itoh-Nakadai, A., Funayama, R., Nakayama, K., Muto, A., and Igarashi, K.
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 160 Issue: 6 Pages: 333-334
  • DOI: 10.1093/jb/mvw041
  • NAID: 40021050454
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Charge-state-distribution analysis of Bach2 intrinsically disordered heme binding (2016)
  • Author(s): T. Suenaga, M. Watanabe-Matsui, H. Shima, T. Matsui, M. Ikeda-Saito, K. Igarashi, K. Murayama
  • Journal Title: J. Biochem. Volume: 160 Issue: 5 Pages: 291-298
  • DOI: 10.1093/jb/mvw035
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The transcription factor Bach2 is phosphorylated at multiple sites in murine B cells but a single site prevents its nuclear localization (2016)
  • Author(s): Ando R, Shima H, Tamahara T, Sato Y, Watanabe-Matsui M, Kato H, Sax N, Motohashi H, Taguchi K, Yamamoto M, Nio M, Maeda T, Ochiai K, Muto A, Igarashi K
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 291 Issue: 4 Pages: 1826-1840
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.661702
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 形質細胞分化におけるヘムシグナルと天然変性タンパク質Bach2 (2018)
  • Author(s): 松井（渡部）美紀
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会、シンポジウム「生体金属のMagical Powerとその研究最前線」
  • Invited
• [Presentation] ヘムシグナルによる天然変性タンパク質Bach2の制御機構と生理学的意義の解明 (2017)
  • Author(s): 松井 美紀、島 弘季、武藤哲彦、松本光代、 村山 和隆、五十嵐 和彦
  • Organizer: ConBio2017（生命科学系学会合同年次大会）神戸
• [Presentation] ヘムによる転写因子Bach2天然変性領域の制御機構の解明 (2016)
  • Author(s): 松井（渡部）美紀、島弘季、上島珠美、白水美香子、村山和隆、五十嵐和彦
  • Organizer: 第89回日本生化学学会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（仙台）
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] Role of heme-Bach2 pathway in bone marrow macrophage (2016)
  • Author(s): Miki Watanabe-Matsui, Risa Ebina-Shibuya, Ari Ito-Nakadai, Akihiko, Muto, Kazuhiko, Igarashi
  • Organizer: 9th International Conference on Heme Oxygenase
  • Place of Presentation: Czech Republic (Prague)
  • Year and Date: 2016-09-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Heme regulates Bach2 protein interaction by binding to its intrinsically disordered region (2016)
  • Author(s): Kazuhiko Igarashi and Miki Watanabe-Matsui
  • Organizer: 9th International Conference on Heme Oxygenase
  • Place of Presentation: Czech Republic (Prague)
  • Year and Date: 2016-09-14
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ヘム結合転写抑制因子Bach2の制御機構の解明 (2016)
  • Author(s): 松井（渡部）美紀、上島珠美、島弘季、末永知史、白水美香子、五十嵐和彦、村山和隆
  • Organizer: 第16回日本蛋白質科学学会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡）
  • Year and Date: 2016-06-07
• [Book] 栄養シグナル・鉄代謝と遺伝子制御 (2016)
  • Author(s): 松井（渡部）美紀・五十嵐和彦
  • Total Pages: 230
  • Publisher: 羊土社