Evaluation of moleclar bases for suppression of gene amplification

• Project/Area Number: 16K07121
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: Furukawa Tatsuhiko 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (40219100)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井ノ上 逸朗 国立遺伝学研究所, ゲノム・進化研究系, 教授 (00192500) ; 河原 康一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (00400482) ; 南 謙太朗 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任研究員 (20735956) ; 山本 雅達 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (40404537)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 遺伝子増幅 / BHLHE41 / RRM1 / コピー数変異 / 肺がん / オートファジー / コピー数変化 / コピー数 / ゲノムj / 薬剤耐性 / がん抑制遺伝子 / 遺伝子コピー数変化 / 抗がん剤耐性 / 遺伝子修復 / ゲノム不安定性 / エピゲノム制御

Outline of Final Research Achievements

We found that BHLHE41 gene expression could suppress amplified RRM1 gene in anticancer drug resistant cell lines. We examined BHLHE41 about the function in tumor suppression and gene copy regulation. Doxycycline (DOX) inducing BHLHE41 could suppress lung cancer cell lines growth via autophagic cell death. Immunohistochemical study of clinical lung cancer samples indicate BHLHE41 protein expression is correlate with good prognosis of patients. We could established the cells those reproducibly RRM1 gene copy reducing by BHLHE41 expression.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がんで特有に起こる異常な遺伝子の増幅について解明し、がん遺伝子の増幅を抑制できればがんの治療につながる可能性がある。BHLHE41により再現よく増幅遺伝子のコピー数の減少を起こすことが確認でき、BHLHE41が遺伝子のコピー数を制御する機能を持つことが示せた。
また、BHLHE41の発現により肺がん細胞にオートファジー細胞死を誘導することを明らかにできた。肺がんの臨床検体での解析からBHLHE41の発現は肺腺癌の予後良好にかかわる分子であった。肺がんの発生早期にその発現が低下することが予想される結果を得ており、肺がんの発生機構の解明に道を開い。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of ribosomal protein L11 expression in sensitivity of gastric cancer against 5?FU (2020)
  • Author(s): Kawahata T, Kawahara K, Shimokawa M, Sakiyama A, Shiraishi T, Minami K, Yamamoto M, Shinsato Y, Arima K, Hamada T, Furukawa T.
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 19 Pages: 2258-2264
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11352
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] FARP1 boosts CDC42 activity from integrin αvβ5 signaling and correlates with poor prognosis of advanced gastric cancer (2020)
  • Author(s): Hirano T, Shinsato Y, Tanabe K, Higa N, Kamil M, Kawahara K, Yamamoto M, Minami K, Shimokawa M, Arigami T, Yanagita S, Matushita D, Uenosono Y, Ishigami S, Kijima Y, Maemura K, Kitazono I, Tanimoto A, Furukawa T, Natsugoe S
  • Journal Title: Oncogenesis Volume: 9 Issue: 2 Pages: 13-13
  • DOI: 10.1038/s41389-020-0190-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Formin-like 1 (FMNL1) Is Associated with Glioblastoma Multiforme Mesenchymal Subtype and Independently Predicts Poor Prognosis (2019)
  • Author(s): Higa N, Shinsato Y, Kamil M, Hirano T, Takajo T, Shimokawa M, Minami K, Yamamoto M, Kawahara K, Yonezawa H, Hirano H, Furukawa T, Yoshimoto K, Arita K
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 20 Issue: 24 Pages: 6355-6355
  • DOI: 10.3390/ijms20246355
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 5-Aza-2-deoxycytidine Enhances the Sensitivity of 5-Fluorouracil by Demethylation of the Thymidine Phosphorylase Promoter (2019)
  • Author(s): Nishizawa Y, Ikeda R, Yamamoto M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Nitta M, Terazono H, Akiyama SI, Furukawa T, Takeda Y
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 39 Issue: 8 Pages: 4129-4136
  • DOI: 10.21873/anticanres.13571
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MicroRNA-130b functions as an oncomiRNA in non-small cell lung cancer by targeting tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (2019)
  • Author(s): Hirono T, Jingushi K, Nagata T, Sato M, Minami K, Aoki M, Takeda AH, Umehara T, Egawa H, Nakatsuji Y, Kitae K, Ueda Y, Hase H, Yamamoto M, Shinsato Y, Kawahara K, Furukawa T, Tsujikawa K.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 6956-6956
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43355-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] mRNA Therapy Improves Metabolic and Behavioral Abnormalities in a Murine Model of Citrin Deficiency. (2019)
  • Author(s): Cao J, An D, Galduroz M, Zhuo J, Liang S, Eybye M, Frassetto A, Kuroda E, Funahashi A, Santana J, Mihai C, Benenato KE, Kumarasinghe ES, Sabnis S, Salerno T, Coughlan K, Miracco EJ, Levy B, Besin G, Schultz J, Lukacs C, Guey L, Finn P, Furukawa T, Giangrande PH, Saheki T, Martini PGV.
  • Journal Title: Mol Ther. Volume: 27 Issue: 7 Pages: 1242-1251
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2019.04.017
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] High filamin-C expression predicts enhanced invasiveness and poor outcome in glioblastoma multiforme (2019)
  • Author(s): Kamil M, Shinsato Y, Higa N, Hirano T, Idogawa M, Takajo T, Minami K, Shimokawa M, Yamamoto M, Kawahara K, Yonezawa H, Hirano H, Furukawa T, Yoshimoto K, Arita K.
  • Journal Title: Br J Cancer Volume: 120 Issue: 8 Pages: 819-826
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0413-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pivotal role of inter-organ aspartate metabolism for treatment of mitochondrial aspartate-glutamate carrier 2 (citrin) deficiency, based on the mouse model. (2019)
  • Author(s): Saheki T, Moriyama M, Kuroda E, Funahashi A, Yasuda I, Setogawa Y, Gao Q, Ushikai M, Furuie S, Yamamura KI, Takano K, Nakamura Y, Eto K, Kadowaki T, Sinasac DS, Furukawa T, Horiuchi M, Tai YH.
  • Journal Title: Sci Rep. 2019 Mar 12;9(1):4179. Volume: 9 (1) Issue: 1 Pages: 4179-4179
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39627-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] チミジン異化経路を介したがん細胞の低栄養抵抗性と悪性化 (2019)
  • Author(s): 古川龍彦，田畑 祥，曽我朋義
  • Journal Title: 生化学 Volume: 91 Pages: 50-57
• [Journal Article] The histone deacetylase inhibitor LBH589 inhibits undifferentiated pleomorphic sarcoma growth via downregulation of FOS-like antigen 1 (2018)
  • Author(s): Saitoh Y, Bureta C, Sasaki H, Nagano S, Maeda S, Furukawa T, Taniguchi N, Setoguchi T.
  • Journal Title: Molecular carcinogenesis Volume: 58(2) Issue: 2 Pages: 234-246
  • DOI: 10.1002/mc.22922
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Thymidine phosphorylase in cancer aggressiveness and chemoresistance (2018)
  • Author(s): Furukawa T, Tabata S, Yamamoto M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Shimokawa M, Akiyama SI.
  • Journal Title: Pharmacological Research Volume: 28 Pages: 15-20
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2018.03.019
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Thymidine catabolism promotes NADPH oxidase-derived reactive oxygen species (ROS) signalling in KB and yumoto cells (2018)
  • Author(s): Tabata S, Yamamoto M, Goto H, Hirayama A, Ohishi M, Kuramoto T, Mitsuhashi A, Ikeda R, Haraguchi M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Saijo A, Toyoda Y, Hanibuchi M, Nishioka Y, Sone S, Esumi H, Tomita M, Soga T, Furukawa T, Akiyama S
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 印刷中
  • NAID: 120006875668
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel isolation method for cancer prognostic factors via the p53 pathway by a combination of in vitro and in silico analyses (2018)
  • Author(s): Yohey Kamijo, Kohichi Kawahara, Takuma Yoshinaga, Hiroyuki Kurata, Kazunari Arima, Tatsuhiko Furukawa
  • Journal Title: Oncoscience Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ATP7B expression in human glioblastoma is related to temozolomide resistance. (2018)
  • Author(s): Moinuddin FM, Hirano H, Shinsato Y, Higa N, Arita K, Furukawa T.
  • Journal Title: Oncology Letter Volume: 14 Pages: 7777-7782
  • DOI: 10.3892/ol.2017.7249
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of casein kinase 2 prevents growth of human osteosarcoma. (2017)
  • Author(s): Takahashi K, Setoguchi T, Tsuru A, Saitoh Y, Nagano S, Ishidou Y, Maeda S, Furukawa T, Komiya S.
  • Journal Title: Oncol Rep. Volume: 37 Issue: 2 Pages: 1141-1147
  • DOI: 10.3892/or.2016.5310
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oral aversion to dietary sugar, ethanol and glycerol correlates with alterations in specific hepatic metabolites in a mouse model of human citrin deficiency. (2017)
  • Author(s): Saheki T, Inoue K, Ono H, Fujimoto Y, Furuie S, Yamamura KI, Kuroda E, Ushikai M, Asakawa A, Inui A, Eto K, Kadowaki T, Moriyama M, Sinasac DS, Yamamoto T, Furukawa T, Kobayashi K.
  • Journal Title: Molecular Genetics and Metabolism Volume: 120 Issue: 4 Pages: 306-316
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2017.02.004
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Thymidine Catabolism as a Metabolic Strategy for Cancer Survival (2017)
  • Author(s): Tabata S, Yamamoto M, Goto H, Hirayama A, Ohishi M, Kuramoto T, Mitsuhashi A, Ikeda R, Haraguchi M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Saijo A, Hanibuchi M, Nishioka Y, Sone S, Esumi H, Tomita M, Soga T, Furukawa T, Akiyama SI
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 19 Issue: 7 Pages: 1313-1321
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.04.061
  • NAID: 120007001420
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Filamin C promotes lymphatic invasion and lymphatic metastasis and increases cell motility by regulating Rho GTPase in esophageal squamous cell carcinoma. (2017)
  • Author(s): Tanabe K, Shinsato Y, Furukawa T, Kita Y, Hatanaka K, Minami K, Kawahara K, Yamamoto M, Baba K, Mori S, Uchikado Y, Maemura K, Tanimoto A, Natsugoe S.
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: 8 Issue: 4 Pages: 6353-6363
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14087
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Overexpression of Carboxylesterase Contributes to the Attenuation of Cyanotoxin Microcystin-LR Toxicity (2017)
  • Author(s): Shota Takumi, Tai Shimono, Satoshi Ikema, Yuki Hotta, Petros Kingstone Chigwechokha, Kazuhiro Shiozaki, Yasumasa Sugiyama, Mitsuru Hashimoto, Tatsuhiko Furukawa, Masaharu Komatsu
  • Journal Title: Comparative Biochemistry and Phyisiology part-C Volume: 194 Pages: 22-27
  • DOI: 10.1016/j.cbpc.2017.01.008
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ATP7B expression confers multidrug resistance through drug sequestration (2016)
  • Author(s): Moinuddin FM, Shinsato Y, Komatsu M, Mitsuo R, Minami K, Yamamoto M, Kawahara K, Hirano H, Arita K, Furukawa T.
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: 7 Pages: 22779-90
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] BHLHE41/DEC2によって遺伝子増幅は減少する (2019)
  • Author(s): 南謙太朗、山本雅達、中岡博史、落合博、下川倫子、河原康一、井ノ上逸朗、古川龍彦
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会
• [Presentation] 遺伝子増幅を制御する分子による抗癌剤耐性の克服 (2019)
  • Author(s): 南謙太朗、中岡博史、山本雅達、新里能成、河原康一、井ノ上逸朗、古川龍彦
  • Organizer: 第11回トランスポーター研究会九州部会
• [Presentation] DEC2は肺腺癌においてオートファジー細胞死を誘導する (2019)
  • Author(s): 南 謙太朗, 山本 雅達, 新里 能成, 河原 康一, 佐藤 雅美, 古川 龍彦
  • Organizer: 第78回日本癌学会
• [Presentation] Thymidine catabolism and cancer (2018)
  • Author(s): 古川龍彦, 田畑祥、山本雅達、南謙太郎、河原康一
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 腫瘍抑制因子BHLHE41のユビキチンプロテアゾーム経路による分解 (2018)
  • Author(s): 南謙太郎、山本雅達、新里能成、 河原康一、関原和正、佐藤雅美、古川龍彦,
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 核小体を標的としたp53活性化機構による新たな癌治療薬 (2018)
  • Author(s): 河原康一、古川龍彦
  • Organizer: 第22回がん分子標的治療学会
• [Presentation] TP発現による解糖系を介した低栄養適応性の賦与 (2018)
  • Author(s): 古川龍彦, 田畑祥、山本雅達、南謙太郎
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 核小体再編成により細胞分裂を監視する新たなオルガネラストレス応答 (2018)
  • Author(s): 河原康一、古川龍彦
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
• [Presentation] 増幅遺伝子コピー数を減少させる遺伝子の変化 (2018)
  • Author(s): 南 謙太朗、古川 龍彦
  • Organizer: 先進ゲノム解析研究推進プラットフォーム（先進ゲノム支援）班会議
• [Presentation] 核小体による細胞分裂監視 (2017)
  • Author(s): 下川 倫子、河原 康一、川畑 拓斗、上條 陽平、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦
  • Organizer: 第21回日本がん分子標的治療学会 学術集会
• [Presentation] 核小体によりp53を制御するストレス応答を利用したがん治療薬の創生 (2017)
  • Author(s): 下川 倫子、河原 康一、川畑 拓斗、古川 龍彦
  • Organizer: 先端モデル動物支援プラットフォーム 若手支援技術講習会
• [Presentation] A Novel Reporter System of Nucleolar Stress Response for Developing a New Class Cancer Therapy (2017)
  • Author(s): Kohichi KAWAHARA, Takuto KAWAHATA, Michiko SHIMOKAWA, Takehiro SHIRAISHI, Taichi ASAHI, Tatsuhiko FURUKAWA
  • Organizer: 17th International p53 Workshop
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ATP7B is involved in doxorubicine relocalization from nuclei to late endosome and anticancer agent resistance (2017)
  • Author(s): 古川 龍彦、新里 能成、小松 正治、南 謙太朗、永田 俊行、山本 雅達、河原 康一
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Mitotic regulation by nucleolar stress response (2017)
  • Author(s): 河原 康一、川畑 拓斗、古川 龍彦
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 核小体による細胞分裂制御と癌治療戦略 (2017)
  • Author(s): 河原 康一、川畑 拓斗、下川 倫子、古川 龍彦
  • Organizer: ConBio2017
• [Presentation] 細胞分裂の異常を監視する核小体の新たな役割 (2017)
  • Author(s): 川畑 拓斗、河原 康一、下川 倫子、上條 陽平、白石 岳大、朝日 汰一、山本 雅達、新里 能成、南 謙太朗、武井 孝行、吉田 昌弘、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦
  • Organizer: ConBio2017
• [Presentation] マイクロシスチンLRが誘導するアノイキス抵抗性細胞の低酸素応答 (2016)
  • Author(s): 堀田夕貴、内匠正太、橋本海理、塩崎一弘、池田龍二、古川龍彦、小松正治
  • Organizer: 第３９回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] アクテオシドを用いたマイクロシスチンLRおよびファロイジンの細胞毒性の抑制 (2016)
  • Author(s): 橋本海理、青木俊二、池田龍二、堀田夕貴、塩崎一弘、古川龍彦、内匠正太、小松正治
  • Organizer: 第３９回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] RNA epigeneticsによる生体制御の基盤研究 (2016)
  • Author(s): 長谷拓朗、大塩郁幹、上田裕子、北恵郁緒里、西本愛、犬伏智子、古川龍彦、辻川和丈
  • Organizer: 第３９回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] 核小体の再編成により細胞分裂を制御する新たなストレス応答と癌治療薬の開発 (2016)
  • Author(s): 下川倫子, 河原康一, 川畑拓斗, 上條陽平, 白石岳大, 山本雅達, 新里能成, 南謙太朗, 有馬一成, 濱田季之, 古川龍彦
  • Organizer: 第８９回生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター 東北大学川内北キャンパス（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] エネルギー代謝を制御する核小体ストレス応答の分裂期チェックポイント機構としての新たな役割の解明 (2016)
  • Author(s): 川畑 拓斗、河原 康一、下川 倫子、山本 雅達、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦
  • Organizer: 第４回がんと代謝研究会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター（鹿児島県鹿児島市）
  • Year and Date: 2016-07-07
• [Presentation] 核小体ストレス応答による細胞分裂監視機構とこれを利用した抗がん剤の開発 (2016)
  • Author(s): 河原康一、川畑拓斗、下川倫子、上條陽平、白石岳大、山本雅達、新里能成、南 謙太朗、有馬一成、濱田季之、古川龍彦
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第11回年会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-06-15
• [Presentation] 核小体ストレス応答による細胞分裂監視機構と抗癌剤の開発 (2016)
  • Author(s): 河原 康一、川畑 拓斗、下川 倫子、上條 陽平、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦
  • Organizer: 第20回日本がん分子標的治療学会 学術集会
  • Place of Presentation: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • Year and Date: 2016-05-30
• [Presentation] バイオイメージング技術による細胞分裂期チェックポイントとしての核小体ストレス応答の役割の解明 (2016)
  • Author(s): 下川 倫子、河原 康一、川畑 拓斗、上條 陽平、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦
  • Organizer: 第20回日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • Year and Date: 2016-05-30
• [Presentation] ATP7Bの発現はドキソルビシンの核から後期エンドゾームへの再局在と抗がん剤耐性に関与する (2016)
  • Author(s): 新里能成、南謙太朗、河原康一、古川龍彦
  • Organizer: 第20回日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • Year and Date: 2016-05-30
• [Remarks] 分子腫瘍額のホームページresearch
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/research.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 抗がん剤の感受性及び癌の予後に対する診断マーカー (2016)
  • Inventor(s): 河原康一、古川龍彦、下川倫子、川畑拓斗、白石岳大、濱崎研悟
  • Industrial Property Rights Holder: 河原康一、古川龍彦、下川倫子、川畑拓斗、白石岳大、濱崎研悟
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2016-172195
  • Filing Date: 2016-09-02