Elucidating the mechanism of construction of intratumor heterogeneity by tumor-associated glycan

• Project/Area Number: 16K07123
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: The University of Tokyo (2018); Sapporo Medical University (2016-2017)
• Principal Investigator: Takamiya Rina 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任助教 (70365419)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 拓 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20381254) ; 大坪 和明 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 教授 (30525457)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2016: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: がん糖鎖 / メチル化 / メタボローム / 糖鎖 / メタボローム解析 / メチル化解析 / 三次元培養 / 細胞周期 / エピゲノム解析 / 糖鎖抗原 / がん微小環境 / 代謝

Outline of Final Research Achievements

Sialyl-Tn antigen, which is synthesized by a glycosyltransferase ST6GalNAc-I and abnormally expressed in malignant types of cancers. To elucidate whether sialyl-Tn antigen contribute to metabolic reprogramming, we performed metabolome analysis using capillary electrophoresis mass spectrometry (CE-MS). Sialyl-Tn antigen induced pentose phosphate pathway and nucleotide synthesis in H157 cells. Sialyl-Tn antigen expressed on H157 cells also induced the production of oncometabolite, 2-hydroxyglutarate, but did not affects genome-wide alterations in DNA methylation. These findings indicate that sialyl-Tn antigen may be a key player of metabolic reprogramming in the processes of tumor progression.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまで、がん糖鎖は腫瘍マーカーとして役割のみ捉えられていた。しかしながら、sialyl-Tn糖鎖抗原は、腫瘍マーカーとしての役割だけではなく、がん転移や酸化ストレスへの耐性への機能、さらに未だ不明な点が多いがん細胞内の代謝改変に関わる機能分子であることがわかった。このようながん細胞の代謝改変に影響を与える糖鎖はこれまで報告がなく、この研究成果の学術的意義は非常に高いと考える。

Research Products

• [Journal Article] Disruption of the structural and functional features of surfactant protein A by acrolein in cigarette smoke (2017)
  • Author(s): Takamiya Rina、Uchida Koji、Shibata Takahiro、Maeno Toshitaka、Kato Masaki、Yamaguchi Yoshiki、Ariki Shigeru、Hasegawa Yoshihiro、Saito Atsushi、Miwa Soichi、Takahashi Hiroki、Akaike Takaaki、Kuroki Yoshio、Takahashi Motoko
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7 Issue: 1 Pages: 8304-8304
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08588-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Surfactant protein A down-regulates epidermal growth factor receptor by mechanisms different from those of surfactant protein D (2017)
  • Author(s): Yoshihiro Hasegawa, Motoko Takahashi, Shigeru Ariki, Atsushi Saito, Yasuaki Uehara, Rina Takamiya, Koji Kuronuma, Hirofumi Chiba, Yuji Sakuma, Hiroki Takahashi, Yoshio Kuroki
  • Journal Title: J Bill Chem Volume: 292 Issue: 45 Pages: 18565-18576
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.800771
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Surfactant protein D inhibits activation of non-small cell lung cancer-associated mutant EGFR and affects clinical outcomes of patients (2017)
  • Author(s): Umeda Y、Hasegawa Y、Otsuka M、Ariki S、Takamiya R、Saito A、Uehara Y、Saijo H、Kuronuma K、Chiba H、Ohnishi H、Sakuma Y、Takahashi H、Kuroki Y、Takahashi M
  • Journal Title: Oncogene Volume: 36 Issue: 46 Pages: 6432-6445
  • DOI: 10.1038/onc.2017.253
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Surfactant protein A inhibits growth and adherence of uropathogenic Escherichia coli to protect the bladder from infection. (2017)
  • Author(s): Hashimoto J., Takahashi M., Satio A., Murata M., Kurimura Y., Nishitani C., Takamiya R., Uehara Y., Hasegawa Y., Hiyama Y., Sawada N., Takahashi S., Masumori N., Kuroki Y., Ariki S.
  • Journal Title: J. Immunol. Volume: 198 Issue: 7 Pages: 2898-2905
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1502626
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Surfactant Protein A (SP-A) and SP-A-derived Peptide Attenuate Chemotaxis of Mast Cells Induced by Human β-defensin 3. (2017)
  • Author(s): Uehara Y., Takahashi M., Murata M., Saito A., Takamiya R., Hasegawa Y., Kuronuma K., Chiba H., Hashimoto J., Sawada N., Takahashi H., Kuroki Y., Ariki S.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 485 Issue: 1 Pages: 107-112
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.02.028
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Surfactant protein A leads to monocytes differentiation through activation of cytoskeletal signaling (2018)
  • Author(s): Takamiya R., Murata M., Ariki S., Saito A., Sawada N., Takahashi M., Kuroki Y.
  • Organizer: American Thoracic Society 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] がん糖鎖によるがん細胞内代謝リプログラミング機構の解明 (2018)
  • Author(s): 高宮里奈、曽我朋義、鈴木拓、大坪和明
  • Organizer: 第７７回日本癌学会学術総会
• [Presentation] がん糖鎖によるがん細胞内代謝調節機構 (2018)
  • Author(s): 高宮里奈、曽我朋義、鈴木拓、大坪和明
  • Organizer: 第９１回日本生化学会大会
• [Presentation] がん糖鎖による腫瘍内低酸素環境におけるがん悪性化機構 (2017)
  • Author(s): 高宮里奈、大坪和明
  • Organizer: 第７６回日本癌学会学術総会
• [Presentation] タバコ煙中のアクロレインが肺サーファクタントタンパク質A(SP-A) に及ぼす影響 (2017)
  • Author(s): 高宮里奈、内田浩二、柴田貴広、前野敏孝、加藤雅樹、山口芳樹、有木茂、長谷川喜弘、齋藤充史、前野敏孝、黒木由夫、高橋素子
  • Organizer: 第３６回日本糖質学会年会
• [Presentation] タバコ煙中のアクロレインが肺サーファクタントタンパク質A (SP-A) の機能や構造に及ぼす影響 (2017)
  • Author(s): 高宮里奈、内田浩二、柴田貴広、前野敏孝、有木茂、長谷川喜弘、齋藤充史、黒木由夫、高橋素子
  • Organizer: conbio2017
• [Presentation] タバコ煙やアクロレインが肺サーファクタントタンパク質Aに及ぼす影響 (2016)
  • Author(s): 高宮里奈 内田浩二 柴田貴広 高橋素子 有木茂 長谷川喜弘 齋藤充史 前野敏孝 黒木由夫
  • Organizer: 第８９回日本生化学会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター （宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] がん関連糖鎖Sialyl-Tn糖鎖抗原によるがん悪性化構築メカニズムの解明 (2016)
  • Author(s): 高宮里奈 前田賢人 田嶋彩香 藤井柊作 大坪和明
  • Organizer: 第69回日本酸化ストレス学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-08-30
• [Book] 分子呼吸器病 (2019)
  • Author(s): 高宮里奈、前野敏孝、有木茂、齋藤充史、高橋弘毅、黒木由夫、高橋素子
  • Publisher: 先端医学社
  • ISBN: 9784865503975