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Analysis of hematogenous metastasis mechanism using a mouse model for alveolar soft tissue sarcoma

Research Project

Project/Area Number 16K07131
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field Tumor biology
Research InstitutionJapanese Foundation for Cancer Research

Principal Investigator

Tanaka Miwa  公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 研究員 (70345883)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
KeywordsASPL-TFE3 / 融合遺伝子 / 胞巣状軟部肉腫 / 骨軟部腫瘍 / 転移 / 血管新生 / MIT/TFEファミリー / マウスモデル / MiT/TFEファミリー / MiT/TFE family / 染色体転座 / HIF-1a / TFE3 / キメラタンパク / 肉腫 / 癌 / 浸潤・転移 / 動物モデル / 病理学
Outline of Final Research Achievements

Alveolar soft part sarcoma (ASPS) occurs mostly in young adults with frequent hematogenous metastasis even at the initial diagnosis. Our ASPS model showed prominent angiogenesis and vascular involvement, resulting in frequent lung metastasis. The lining of hemangiopericytes were characteristic in ASPS vasculature and on the surface of tumor emboli, suggesting that the protection by hemangiopericytes is important for the survival of ASPS’s circulating-tumor-cell. In addition, we identified Gpnmb that plays an important role in intravasation of ASPS tumor cells as a direct target of the ASPL-TFE3 fusion transcription factor. Enhanced localization of GPNMB at the front of tumor invasion and intravasation in both mouse and human ASPS were observed. To examine the oncogenic activity of ASPL fusion genes, artificial chimeric genes were generated consisting of the 5’ ASPL and 3’ MIT/TFE sequences. The ASPL-TFE3 and ASPL-TFEB but not ASPL-TFEC and ASPL-MITF induced sarcoma.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

希少がんである胞巣状軟部肉腫は、初診時にしばしば転移が指摘される若年者の肉腫である。マウスモデルの解析によって、転移の際には、肉腫細胞が血管でできた小さなカプセルに包まれた状態で血管内を移動していることが分かった。これは、宿主免疫からの回避法である可能性が考えられた。また、肉腫細胞が血管内に侵入する際には、原因遺伝子ASPL-TFE3(AT3)の標的であるGPNMBの発現が不可欠であることも見出した。さらに、肉腫の発症に必須なAT3の機能領域を絞り込むことができた。今後は、GPNMBが治療標的になり得るかどうかの検証と、AT3の発がん機能を制御するエピゲノム環境の解析を行う。

Report

(4 results)
  • 2018 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2017 Research-status Report
  • 2016 Research-status Report
  • Research Products

    (28 results)

All 2019 2018 2017 2016 Other

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (22 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 6 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] EWS‐FLI1 regulates a transcriptional program in cooperation with Foxq1 in mouse Ewing sarcoma.2018

    • Author(s)
      Shimizu R, Tanaka M, Tsutsumi S, Aburatani H, Yamazaki Y, Homme M, Kitagawa Y, Nakamura T.
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 109 Issue: 9 Pages: 2907-2918

    • DOI

      10.1111/cas.13710

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A double-edged sword: The world according to Capicua in cancer.2017

    • Author(s)
      Tanaka M, Yoshimoto T, Nakamura T.
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 108(12) Issue: 12 Pages: 2319-2325

    • DOI

      10.1111/cas.13413

    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Takuro Nakamura CIC-DUX4 induces small round cell sarcomas distinct from Ewing sarcoma2017

    • Author(s)
      Yoshimoto T, Tanaka M, Homme M, Yamazaki Y, Takazawa Y, Antonescu CR, Nakamura T
    • Journal Title

      Cancer Res

      Volume: 印刷中 Issue: 11 Pages: 2927-2937

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-16-3351

    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Modeling alveolar soft part sarcoma unveils novel mechanisms of metastasis.2017

    • Author(s)
      Tanaka M, Homme M, Yamazaki Y, Shimizu R, Takazawa Y, Nakamura T
    • Journal Title

      Cancer Res

      Volume: 77 Issue: 4 Pages: 897-904

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-16-2486

    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Combined experience of six independent laboratories attempting to create an Ewing sarcoma mouse model2016

    • Author(s)
      Minas TZ, Surdez D, Tahereh J, Tanak M, Howarth M, Kang HJ, Han J, Han ZY, Sax B, Kream BE, Hong SH, Tirode F, Tuckermann J, Toretsky JA, Kenner L, Kovar H, Lee S, Sweet-Cordero A, Nakamura T, Moriggi R, Delattre O, Uren A
    • Journal Title

      Oncotarget

      Volume: May 15 Issue: 21 Pages: 9388-9388

    • DOI

      10.18632/oncotarget.9388

    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 胞巣状軟部肉腫の発症におけるエンハンサーリプログラミングの重要性2019

    • Author(s)
      田中美和、清水六花、寺村易予、本目みずき、山崎ゆかり、中村卓郎
    • Organizer
      第2回 日本サルコーマ治療研究学会学術集会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Epigenetic landscape of alveolar soft part sarcoma2019

    • Author(s)
      Miwa Tanaka, Rikuka Shimizu, Yasuyo Teramura, Mizuki Homme, Yukari Yamazaki, Takuro Nakamura
    • Organizer
      第11回 日米癌会議
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ダウン症モデルマウスを用いたがんの発症と悪性化機構の解析2018

    • Author(s)
      田中美和、芳野聖子、本目みずき、高原智子、中村彩、山崎ゆかり、中村卓郎
    • Organizer
      第41回 日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Molecular dissection of ASPSCR1-TFE3, the fusion gene associated with alveolar soft part sarcoma2018

    • Author(s)
      Miwa Tanaka, Rikuka Shimizu, Yasuyo Teramura, Mizuki Homme, Yukari Yamazaki, Kiyotaka Shiba, Koji Ueda, Yohei Miyagi, Takuro Nakamura
    • Organizer
      第77回 日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 肉腫の発症と転移における融合遺伝子ASPL-TFE3の役割2018

    • Author(s)
      田中美和、中村卓郎
    • Organizer
      第27回 日本がん転移学会 学術総会・総会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 骨軟部肉腫の発症と転移に関わるエピゲノム改変機構2018

    • Author(s)
      田中美和、清水六花、寺村易予、吉本豊毅、本目みずき、山崎ゆかり、中村卓郎
    • Organizer
      第107回 日本病理学会総会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Fusion genes in sarcoma and mouse models2018

    • Author(s)
      Miwa Tanaka, Takuro Nakamura
    • Organizer
      Anti-cancer treatment Japan
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] miR-214は腫瘍性マクロファージ(TAM)の産生を介して滑膜肉腫を悪性化する2017

    • Author(s)
      田中美和、山崎ゆかり、本目みずき、中村卓郎
    • Organizer
      平成27年度 先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
    • Place of Presentation
      大津市
    • Year and Date
      2017-02-06
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] miR-214 cooperates with SS18-SSX1 in malignant progression of Synovial sarcoma.2017

    • Author(s)
      Miwa Tanaka, Yukari Yamazaki, Mizuki Homme, Takuro Nakamura
    • Organizer
      第106回 日本病理学会総会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 滑膜肉腫における腫瘍微小環境に対するマイクロRNAの役割2017

    • Author(s)
      田中美和、山崎ゆかり、本目みずき、中村卓郎
    • Organizer
      第50回 日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] Molecular dissection of ASPSCR1-TFE32017

    • Author(s)
      Miwa Tanaka, Mizuki Homme, Yukari Yamazaki, Yui Sakaida, Rikuka Shimizu, Takuro Nakamura
    • Organizer
      第76回 日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 田中美和、山崎ゆかり、本目みずき、清水六花、中村卓郎2017

    • Author(s)
      胞巣状軟部肉腫の原因融合遺伝子ASPL-TFE3の機能解析
    • Organizer
      金沢大学 がん進展制御研究所・成果発表会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 骨軟部腫瘍の動物モデル開発と発がん・転移機構の解析2017

    • Author(s)
      田中美和
    • Organizer
      第139回 御茶ノ水がん学アカデミア
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 融合遺伝子陽性の骨軟部腫瘍モデルマウスの樹立と発がん機構の解明2017

    • Author(s)
      田中美和
    • Organizer
      第63回 日本病理学会 秋期特別総会
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      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 胞巣状軟部肉腫の原因融合遺伝子ASPL-TFE3の機能解析2017

    • Author(s)
      田中美和、清水六花、寺村易予、本目みずき、山崎ゆかり、中村卓郎
    • Organizer
      先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 胞巣状軟部肉腫の原因融合遺伝子ASPL-TFE3の転写制御機構2017

    • Author(s)
      田中美和、清水六花、寺村易予、吉本豊毅、本目みずき、山崎ゆかり、中村卓郎
    • Organizer
      第1回 日本サルコーマ治療研究学会学術集会
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      2017 Research-status Report
  • [Presentation] The molecular function of ASPSCR1-TFE3 in alveolar soft part sarcoma.2017

    • Author(s)
      Miwa Tanaka, Takuro Nakamura
    • Organizer
      AACR Special Conference on Advances in Sarcomas: From Basic Science to Clinical Translation
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      2017 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 軟部肉腫におけるペリサイトを介した血管新生・転移機構2016

    • Author(s)
      田中美和、山崎ゆかり、本目みずき、清水六花、中村卓郎
    • Organizer
      第39回 日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      2016-11-30
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] The molecular mechanism of hematogenous metastasis in alveolar soft part sarcoma.2016

    • Author(s)
      Miwa Tanaka, Yukari Yamazaki, Mizuki Homme, Rikuka Shimizu, Takuro Nakamura
    • Organizer
      第75回 日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      2016-10-06
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      2016 Research-status Report
  • [Presentation] 胞巣状軟部肉腫をモデルとした血行性転移の分子機構2016

    • Author(s)
      田中美和、山崎ゆかり、本目みずき、清水六花、中村卓郎
    • Organizer
      第25回 日本がん転移学会学術集会・総会
    • Place of Presentation
      鳥取市
    • Year and Date
      2016-07-21
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      2016 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 骨軟部肉腫におけるマイクロRNA発現の特徴2016

    • Author(s)
      田中美和、山崎ゆかり、本目みずき、中村卓郎
    • Organizer
      第105回 日本病理学会総会
    • Place of Presentation
      仙台市
    • Year and Date
      2016-05-12
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] ユーイング肉腫とユーイング類縁肉腫の動物モデル開発 ―難治性がんの治療法開発に向けた評価系―2016

    • Author(s)
      田中美和、本目みずき、清水六花、吉本豊毅、山崎ゆかり、中村卓郎
    • Organizer
      第19回 癌と骨病変研究会
    • Place of Presentation
      東京都
    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Invited
  • [Remarks] 【プレスリリース】 胞巣状軟部肉腫モデルを用いて新たながんの転移機構を発見

    • URL

      https://www.jfcr.or.jp/laboratory/news/4739.html

    • Related Report
      2018 Annual Research Report

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Published: 2016-04-21   Modified: 2020-03-30  

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