Generation of regular structure with function based on alpha/beta-heteropeptides

• Project/Area Number: 16K08157
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Otani Yuko 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (60451853)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2018: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2017: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 非天然アミノ酸 / 二環性βープロリン / タンパク質ータンパク質相互作用 / 構造解析 / 分子動力学計算 / ペプチド / 二環性βプロリン / 二環性アミン / コンホメーション / アミノ酸 / β－アミノ酸 / 人工アミノ酸 / アミド平衡 / NMR / ヘテロペプチド / α/β－ヘテロペプチド / 二環性アミノ酸 / タンパク質－タンパク質相互作用 / 規則構造

Outline of Final Research Achievements

In this work we focused on conformationally constrained proline-type bicyclic β-amino acids whose amide cis-trans equilibrium of these amides is completely tipped to one side. Various kinds of α-amino acids were connected to the bicyclic amine. It was found that all hetero-dimers take only cis-amide structure. It was found that the bicyclic scaffold have potential ability to constrain the conformation of neighboring α-amino acids.
α,β-Heterooligomers from the dimer to the octamer were synthesized by coupling of the bicyclic β-amino acid and L-Ala. It is suggested that the heterooligomers take extended helical structures.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年、創薬分野では抗体医薬や環状ペプチドが注目されている。これらはタンパク質の精密な分子認識を利用することで高い活性を持ちうるが、合成法や細胞膜透過性などに 改善の余地がある。非天然アミノ酸を組み込んだ人工の短いペプチドやペプチド類縁体は、活性に重要な天然ペプチドの構造を保持しつつ、コンホメーションを安定化し物性の改善に役立つことが期待される。本研究成果より堅牢な骨格を持つ二環性アミノ酸を非天然アミノ酸として用いる際の基礎的な構造情報を得ることができ、将来ペプチドやミニサイズ化したタンパク質のデザインに応用可能であると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Amide nitrogen pyramidalization changes lactam amide spinning (2019)
  • Author(s): Otani Yuko、Liu Xin、Ohno Hisashi、Wang Siyuan、Zhai Luhan、Su Aoze、Kawahata Masatoshi、Yamaguchi Kentaro、Ohwada Tomohiko
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 10 Issue: 1 Pages: 461-461
  • DOI: 10.1038/s41467-018-08249-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A simple and effective preparation of quercetin pentamethyl ether from quercetin (2018)
  • Author(s): Tatsuzaki Jin、Ohwada Tomohiko、Otani Yuko、Inagi Reiko、Ishikawa Tsutomu
  • Journal Title: Beilstein Journal of Organic Chemistry Volume: 14 Pages: 3112-3121
  • DOI: 10.3762/bjoc.14.291
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Application of C-terminal 7-azabicyclo[2.2.1]heptane to stabilize β?strand-like extended conformation of a neighboring α-amino acid (2018)
  • Author(s): Luhan Zhai et al
  • Journal Title: J. Org. Chem., Volume: 83 Issue: 21 Pages: 13063-13079
  • DOI: 10.1021/acs.joc.8b01756
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Unexpected Resistance to Base-catalyzed Hydrolysis of Nitrogen Pyramidal Amides Based on the 7-Azabicyclic[2.2.1]heptane Scaffold (2018)
  • Author(s): Diego Antonio Ocampo Gutierrez de Velasco et al
  • Journal Title: Molecules Volume: 23 Issue: 9 Pages: 1-22
  • DOI: 10.3390/molecules23092363
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Facile synthesis of 2,3-benzodiazepines using one-pot two-step phosphate-assisted acylation-hydrazine cyclization reactions (2018)
  • Author(s): Sumita Akinari、Lee Jinhee、Otani Yuko、Ohwada Tomohiko
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 16 Issue: 21 Pages: 4013-4020
  • DOI: 10.1039/c8ob00708j
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis, Structure and N-N Bonding Character of 1,1-Disubstituted Indazolium Hexafluorophosphate (2018)
  • Author(s): Yingtang Ning; Yuko Otani; Tomohiko Ohwada
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 54 Issue: 15 Pages: 1881-1884
  • DOI: 10.1039/c8cc00183a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Contrasting C- and O-Atom Reactivities of Neutral Ketone and Enolate Forms of 3-Sulfonyloxyimino-2-methyl-1-phenyl-1-butanones (2018)
  • Author(s): Ning Yingtang、Otani Yuko、Ohwada Tomohiko
  • Journal Title: Journal of Organic Chemistry Volume: 83 Issue: 1 Pages: 203-219
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b02573
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Electrophilic activation of aminocarboxylic acid by phosphate ester promotes Friedel-Crafts acylation by overcoming charge-charge repulsion (2017)
  • Author(s): Akinari Sumita, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 15 Issue: 44 Pages: 9398-9407
  • DOI: 10.1039/c7ob02158e
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elucidation of the E-Amide Preference of N-Acyl Azoles (2017)
  • Author(s): Takahashi Yuka、Ikeda Hirotaka、Kanase Yuki、Makino Kosho、Tabata Hidetsugu、Oshitari Tetsuta、Inagaki Satoshi、Otani Yuko、Natsugari Hideaki、Takahashi Hideyo、Ohwada Tomohiko
  • Journal Title: Journal of Organic Chemistry Volume: 82 Issue: 21 Pages: 11370
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b01759
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural insights into ligand recognition by the lysophosphatidic acid receptor LPA6 (2017)
  • Author(s): Taniguchi Reiya、Inoue Asuka、Sayama Misa、Uwamizu Akiharu、Yamashita Keitaro、Hirata Kunio、Yoshida Masahito、Tanaka Yoshiki、Kato Hideaki E.、Nakada-Nakura Yoshiko、Otani Yuko、Nishizawa Tomohiro、Doi Takayuki、Ohwada Tomohiko、Ishitani Ryuichiro、Aoki Junken、Nureki Osamu
  • Journal Title: Nature Volume: 548 Issue: 7667 Pages: 356-360
  • DOI: 10.1038/nature23448
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Probing the Hydrophobic Binding Pocket of G-Protein-Coupled Lysophosphatidylserine Receptor GPR34/LPS1 by Docking-Aided Structure?Activity Analysis (2017)
  • Author(s): Sayama Misa、Inoue Asuka、Nakamura Sho、Jung Sejin、Ikubo Masaya、Otani Yuko、Uwamizu Akiharu、Kishi Takayuki、Makide Kumiko、Aoki Junken、Hirokawa Takatsugu、Ohwada Tomohiko
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 60 Issue: 14 Pages: 6384-6399
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00693
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Base-Induced Transformation of 2-Acyl-3-alkyl-2H-azirines to Oxazoles: Involvement of Deprotonation-Initiated Pathways (2017)
  • Author(s): Ning Yingtang、Otani Yuko、Ohwada Tomohiko
  • Journal Title: Journal of Organic Chemistry Volume: 82 Issue: 12 Pages: 6313-6326
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b00904
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Revisiting Secondary Interactions in Neighboring Group Participation, Exemplified by Reactivity Changes of Iminylium Intermediates (2017)
  • Author(s): Yingtang Ning, Tomoya Fukuda, Hirotaka Ikeda, Yuko Otani, Masatoshi Kawahata, Kentaro Yamaguchi, and Tomohiko Ohwada
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 15 Issue: 6 Pages: 1381-1392
  • DOI: 10.1039/c6ob02719a
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Chemoselective Generation of Acyl Phosphates, Acylium Ion Equivalent, from Carboxylic Acids With Organophosphate Ester in the Presence of Bronsted Acid (2017)
  • Author(s): Akinari Sumita, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 53 Issue: 9 Pages: 1482-1485
  • DOI: 10.1039/c6cc09618b
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Molecular Dynamics Study of Nitrogen-Pyramidalized Bicyclic β-Proline Oligomers: Length-Dependent Convergence to Organized Structure (2017)
  • Author(s): Yuko Otani, Satoshi Watanabe, Tomohiko Ohwada, Akio Kitao
  • Journal Title: The Journal of Physical Chemistry B Volume: 121 Issue: 1 Pages: 100-109
  • DOI: 10.1021/acs.jpcb.6b10668
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Conformational Constraint of the Glycerol Moiety of Lysophosphatidylserine, an Emerging Lysophospholipid Mediator, Affords Compounds with Receptor Subtype Selectivity (2016)
  • Author(s): Sejin Jung, Asuka Inoue, Sho Nakamura, Takayuki Kishi, Akiharu Uwamizu, Misa Sayama, Masaya Ikubo, Yuko Otani, Kuniyuki Kano, Kumiko Makide, Junken Aoki, Tomohiko Ohwada
  • Journal Title: The Journal of Medicinal Chemistry Volume: 59 Issue: 8 Pages: 3750-3776
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01925
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ラクタムアミド回転に与える窒素ピラミッド化の効果 (2019)
  • Author(s): 尾谷優子、劉しん、大野久史、王思遠、ザイルーハン、蘇奥澤、川幡正俊、山口健太郎、○大和田智彦
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] リゾリン脂質の疎水性部は膜受容体結合時にどこに位置するか (2019)
  • Author(s): ○佐山美紗、上水明治、井上飛鳥、青木淳賢、関嶋政和、尾谷優子、大和田智彦
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] ７－アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体による近傍αーアミノ酸のβーストランド型伸張コンホメーション安定化効果 (2019)
  • Author(s): ○ザイルーハン、尾谷優子、竹内恒、嶋田一夫、奈良雅之、大和田智彦
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] Ｎ、Ｎージメチルアセタミドと酸を用いた芳香族アミノ基の選択的アシル化反応 (2019)
  • Author(s): ○大塚陸人、丸橋和夫、尾谷優子、大和田智彦
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] Chain Length-dependent Acceleration of Rotation of Tertiary Amide Lactams (2018)
  • Author(s): ○Yuko Otani, Xin Liu, Hisashi Ohno, Siyuan Wang, Luhan Zhai, Aoze Su, Seokhwi Park, Masatoshi Kawahata, Kentaro Yamaguchi, Tomohiko Ohwada
  • Organizer: 10th International Peptide Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] リゾホスファチジルセリン受容体アゴニストのサブタイプ選択性獲得に必要な分子構造の探索 (2018)
  • Author(s): ○井久保仁也，佐山美紗，陳露瑩，Mian Wu，ジョンセジン，中村翔，尾谷優子，上水明治，井上飛鳥，青木淳賢，大和田智彦
  • Organizer: 第36回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] アミド窒素ピラミッド化がラクタムアミドの回転に与える影響 (2018)
  • Author(s): 劉シン，尾谷優子，大野久史，王思遠，ザイルーハン，蘇奧澤，川幡正俊，山口健太郎，○大和田智彦
  • Organizer: 第44 回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] N-アシルアゾ-ルにおけるアミド異性化を支配するσ－σ相互作用 (2018)
  • Author(s): 大和田 智彦・ 尾谷 優子・池田 博隆・稲垣 都士・高橋 由佳・田畑 英嗣・夏苅 英昭・高橋 秀依
  • Organizer: 第２９回基礎有機化学討論会
• [Presentation] 1,1-二置換インダゾリウムヘキサフルオロホスフェートの合成 (2018)
  • Author(s): ○寧 桜唐・尾谷優子・大和田智彦
  • Organizer: 第48 回複素環化学討論会
• [Presentation] 環状骨格を持つ非天然アミノ酸を基盤とする構造研究と応用 (2018)
  • Author(s): 尾谷優子
  • Organizer: 第16回有機合成化学談話会(湯河原セミナー)
  • Invited
• [Presentation] 脂質リガンドのリゾホスファチジルセリン受容体への結合機構の解明 (2018)
  • Author(s): ○佐山美紗、井上飛鳥、青木淳賢、広川貴次、関嶋政和、尾谷優子、大和田智彦
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第13回年会
• [Presentation] 合成とシミュレーションを組み合わせたリゾリン脂質の受容体結合機構の解明 (2018)
  • Author(s): 〇佐山美紗，尾谷優子，大和田智彦
  • Organizer: 第16回 次世代を担う有機化学シンポジウム
• [Presentation] フォルダマーの魅力-設計・構造・機能- S09-5 非天然型規則構造をもつペプチドミミックの構造特性と応用 (2018)
  • Author(s): 尾谷優子
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
  • Invited
• [Presentation] p53-MDM2/MDMX間相互作用を阻害するヘリックス分子の創製 (2018)
  • Author(s): 蘇奧澤、王思遠、ザイ ルーハン、大野久史、尾谷優子、清水未来、佐田あかね、大木理恵子、大和田智彦
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] N-アシルアゾールにおけるアミド異性化を支配するσ-σ相互作用 (2018)
  • Author(s): 高橋由佳、田畑英嗣、夏苅英昭、高橋秀依、尾谷優子、池田博隆、稲垣都士、○大和田智彦
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 脂質リガンドのGPCRへの結合機構の解明のための誘導体合成と計算化学の融合研究 (2018)
  • Author(s): 佐山美紗、井上飛鳥、青木淳賢、広川貴次、関嶋政和、尾谷優子、大和田智彦
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 塩基性条件下での2H-azirineのイソオキサゾールへの変換：脱プロトン化経路の関与 (2017)
  • Author(s): 寧 桜唐, 尾谷 優子, 大和田 智彦
  • Organizer: 日本薬学会第１３７年会
  • Place of Presentation: 東北大学（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-27
• [Presentation] 二環性プロリンが結合したα-アミノ酸ペプチドの構造解析 (2017)
  • Author(s): ザイ ルーハン, 尾谷 優子，竹内 恒，嶋田 一夫，大和田 智彦
  • Organizer: 日本薬学会第１３７年会
  • Place of Presentation: 東北大学（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-26
• [Presentation] 柔らかなアミド結合を有するプロリン型非天然アミノ酸によるペプチドの構造制御 (2017)
  • Author(s): 尾谷 優子
  • Organizer: 日本薬学会第１３７年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-25
  • Invited
• [Presentation] 有機リン酸エステル触媒によるアシルホスフェイトを経た芳香族ケトン合成法の開発と応用 (2017)
  • Author(s): 澄田 明成, 尾谷 優子, 大和田 智彦
  • Organizer: 日本薬学会第１３７年会
  • Place of Presentation: 東北大学（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-25
• [Presentation] 二環性ニトロソアミンが引き起こすＳ-トランスニトロソ化反応の化学的特徴付け (2017)
  • Author(s): 猪股 悟，フィルマン フィルマン，尾谷 優子, 大和田 智彦
  • Organizer: 日本薬学会第１３７年会
  • Place of Presentation: 東北大学（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-25
• [Presentation] 新規膜レセプターアゴニストの構造要求性に関する研究 (2017)
  • Author(s): 大和田智彦，井久保仁也，佐山美紗，中村翔，ジョンセジン，尾谷優子，井上飛鳥，青木淳賢
  • Organizer: 第43回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 二環性プロリン連結α-アミノ酸ペプチドの構造 (2017)
  • Author(s): ザイ ルーハン・尾谷優子・竹内 恒・ 嶋田一夫・奈良雅之・大和田智彦
  • Organizer: 第47回 複素環化学討論会
• [Presentation] 非天然型規則構造をもつペプチドミミックによるタンパク質-タンパク質相互作用の阻害効果 (2017)
  • Author(s): 尾谷 優子・蘇 奥澤・王 思遠・ザイ ルーハン・大野 久史・清水 未来・佐田 あかね・大木 理恵子・大和田 智彦
  • Organizer: 第47回 複素環化学討論会
• [Presentation] タンパク質ータンパク質相互作用を阻害するヘリックス分子の創製 (2017)
  • Author(s): 蘇奥澤、王思遠、ザイ ルーハン、大野久史、尾谷優子、清水未来、佐田あかね、大木理恵子、大和田智彦
  • Organizer: 第６１回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] 二環性βープロリンの stapling によるアミド異性化平衡の変化 (2017)
  • Author(s): 大野久史、劉 シン、ザイ ルーハン、蘇奥澤、尾谷優子、川幡正俊、山口健太郎、大和田智彦
  • Organizer: 第６１回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] 二環性ニトロソアミンの引き起こすトランスニトロソ化反応の解析 (2017)
  • Author(s): 猪股 悟、フィルマン、尾谷優子、大和田智彦
  • Organizer: 第２８回基礎有機化学討論会
• [Presentation] Study of the structure effect of proline-type non-natural amino acids incorporated in α-amino acid peptides (2017)
  • Author(s): 尾谷優子
  • Organizer: 新学術領域「柔らかな分子系」国際シンポジウム
• [Presentation] アシルホスフェイトを用いた効率的な芳香族ケトン合成法の開発 (2017)
  • Author(s): 澄田明成，尾谷優子，大和田智彦
  • Organizer: 第１５回 次世代を担う有機化学シンポジウム
• [Presentation] プロリン型人工アミノ酸を含むペプチドの分子動力学計算 (2016)
  • Author(s): Yuko Otani, Satoshi Watanabe, Akio Kitao, Tomohiko Ohwada
  • Organizer: 第５４回日本生物物理学会年会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場（つくば市・茨城県）
  • Year and Date: 2016-11-26
• [Presentation] 並列した隣接基の窒素カチオンへの関与 (2016)
  • Author(s): 大和田智彦，寧桜唐，福田朋也，尾谷優子，池田博隆，川幡正俊，山口健太郎
  • Organizer: 第４２回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 静岡市清水文化会館マリナート（静岡県静岡市）
  • Year and Date: 2016-11-07
• [Presentation] リン酸エステルによるアシリウムイオン生成促進反応の発見と複素環合成への応用 (2016)
  • Author(s): 澄田 明成・尾谷 優子・大和田 智彦
  • Organizer: 第４６回 複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 金沢歌劇座（石川県金沢市）
  • Year and Date: 2016-09-26
• [Presentation] 二環性プロリン誘導体結合によるα-アミノ酸のコンフォメーションへの効果 (2016)
  • Author(s): ザイ ルーハン, 尾谷 優子, 竹内 恒, 嶋田 一夫, 大和田 智彦
  • Organizer: 第６０回日本薬学会 関東支部大会
  • Place of Presentation: 東京大学（東京都文京区）
  • Year and Date: 2016-09-17
• [Presentation] S-トランスニトロソ化反応の特異性と生体内モデル反応の解析 (2016)
  • Author(s): 猪股 悟, フィルマン, 尾谷 優子, 大和田 智彦
  • Organizer: 第６０回日本薬学会 関東支部大会
  • Place of Presentation: 東京大学（東京都文京区）
  • Year and Date: 2016-09-17
• [Presentation] ３原子相互作用による窒素カチオンの安定化 (2016)
  • Author(s): 寧 桜唐, 福田 朋也, 尾谷 優子, 池田 博隆, 川幡 正俊, 山口 健太郎, 大和田 智彦
  • Organizer: 第２７回基礎有機化学討論会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島県広島市）
  • Year and Date: 2016-09-03
• [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科 薬化学教室
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~yakka/index.html
• [Remarks] 360度回転するラクタムアミドの発見(東京大学ウェブサイト)
  • URL: https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/articles/z0508_00089.html
• [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科薬化学教室
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~yakka/index.html