Efficient Synthesis of Unnatural Amino Acids Based on Activation of Hydroxyl Groups

• Project/Area Number: 16K08167
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: ONOMURA Osamu 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (60304961)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2016: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 非天然アミノ酸 / 不斉非対称化 / 光学分割 / 銅触媒 / 不斉酸化 / 水酸基活性化 / 不斉スルホニル化 / セリノール / 二置換アミノ酸 / グリセリン / グリセリン酸 / 合成化学

Outline of Final Research Achievements

Based on activation of hydroxyl group which caused by chelation of diols with chiral copper catalyst,we have developed 3 methods to prepare unnatural amino acid derivatives with high optical purities: (1) Oxidative asymmetric desymmetrization of alpha-substituted serinols to prepare alpha-substituted serine derivatives, (2) Enantioselective protections for 3-hydroxyl groups of trisethanolamine in asymmetric desymmetrization manner , (3) Sulfonylative asymmetric desymmetrization of alpha-substituted serinols to prepare optically active quaternary-substituted aziridine derivatives and its application to prepare unnatural amino acid derivatives.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ポストゲノム時代に突入した今日の新薬開発において、擬似ペプチド医薬品の開発が精力的に進められている。擬似ペプチドを構成する基本要素である非天然型アミノ酸やその誘導体は、天然ペプチド中のアミノ酸と異なり自然界から抽出や発酵法による生産が難しく、人工的に光学純度良く合成する必要がある。そのような観点から、多様な非天然型アミノ酸及びその誘導体を簡単に合成できる触媒的反応の開発は価値が高い。

Research Products

• [Journal Article] Enantioselective Synthesis of α-Substituted Serine Derivatives via Cu-Catalyzed Oxidative Desymmetrization of 2-Amino-1,3-diols (2019)
  • Author(s): Yamamoto, K.; Ishimaru, S.; Oyama, T.; Tanigawa, S.; Kuriyama, M.; Onomura, O.
  • Journal Title: Org. Process Res. Dev. Volume: 23 Issue: 4 Pages: 660-666
  • DOI: 10.1021/acs.oprd.8b00407
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Facile Synthesis of α-exo-Methylene Ketones from α,α-Disubstituted Allyl Alcohols by Electrochemical Oxidative Migration (2019)
  • Author(s): Yamamoto, K.; Kikuchi, N.; Hamamizu, T.; Yoshimatsu, H.; Kuriyama, M.; Demizu, Y.; Onomura, O.
  • Journal Title: ChemElectroChem Volume: 印刷中 Issue: 16 Pages: 4169-4172
  • DOI: 10.1002/celc.201900172
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regioselective Addition of Quinoline Derivatives to Carbonyl Compounds via Palladium-Catalyzed Umpolung with Diethylzinc (2019)
  • Author(s): Matsumoto Yohei、Yamamoto Kosuke、Kuriyama Masami、Nishida Koyo、Onomura Osamu
  • Journal Title: Synthesis Volume: 51 Issue: 08 Pages: 1795-1802
  • DOI: 10.1055/s-0037-1610682
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] β-Trichloroacetylation of cyclic amines: application to synthesis of chiral azabicyclo-N-oxyls (2019)
  • Author(s): Kuriyama, M.; Kamogawa, S.; Yamamoto, K.; Onomura, O.
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 99 Issue: 2 Pages: 1020-1031
  • DOI: 10.3987/com-18-s(f)68
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diastereodivergent Synthesis of Bromoiminolactones: Electrochemical and Chemical Bromoiminolactonization of α-Allylmalonamides (2019)
  • Author(s): Yamamoto Kosuke、Ishimaru Keiko、Mizuta Satoshi、Minato Daishirou、Kuriyama Masami、Onomura Osamu
  • Journal Title: Synlett Volume: 印刷中 Issue: 10 Pages: 1204-1208
  • DOI: 10.1055/s-0037-1611791
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metal-Free Synthesis of Adipic Acid via Organocatalytic Direct Oxidation of Cyclohexane under Ambient Temperature and Pressure (2018)
  • Author(s): Matsumoto, Y.; Kuriyama, M.; Yamamoto, K.; Nishida, K.; Onomura, O.
  • Journal Title: Org. Process Res. Dev. Volume: 22 Issue: 9 Pages: 1312-1317
  • DOI: 10.1021/acs.oprd.8b00196
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Palladium-Catalyzed Asymmetric Haloiminolactonization of α-Allylmalonamides (2018)
  • Author(s): Masami Kuriyama, Kosuke Yamamoto, Keiko Ishimaru, Noriyuki Fujimura, Daishiro Minato, and Osamu Onomura
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 97 Issue: 2 Pages: 744-754
  • DOI: 10.3987/com-18-s(t)43
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Palladium-catalyzed chemoselective anaerobic oxidation of N-heterocycle-containing alcohols (2018)
  • Author(s): Kuriyama, M.; Nakashima, S.; Miyagi, T.; Sato, K.; Yamamoto, K.; Onomura, O.
  • Journal Title: Org. Chem. Front. Volume: 5 Issue: 15 Pages: 2364-2369
  • DOI: 10.1039/c8qo00421h
  • NAID: 120006987984
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Computational study of the competitive binding of valproic acid glucuronide and carbapenem antibiotics to acylpeptide hydrolase (2017)
  • Author(s): Takeshi Ishikawa, Hiroki Otaki, Satoshi Mizuta, Masami Kuriyama, Osamu Onomura, Norihide Higuchi, Mihoko N. Nakashima, Mikiro Nakashima and Kaname Ohyama
  • Journal Title: Drug Metabolism and Pharmacokinetics Volume: 印刷中 Issue: 4 Pages: 201-207
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2017.04.002
  • NAID: 210000159704
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nickel-Catalyzed Deoxygenative Deuteration of Aryl Sulfamates (2017)
  • Author(s): Kuriyama, M.; Kujirada, S.; Tsukuda, K.; Onomura, O.
  • Journal Title: Adv. Synth. Catal. Volume: 359 Issue: 6 Pages: 1043-1048
  • DOI: 10.1002/adsc.201601105
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Deuterodechlorination of Aryl/Heteroaryl Chlorides Catalyzed by a Palladium/Unsymmetrical NHC System (2016)
  • Author(s): Kuriyama, M.; Hamaguchi, N.; Yano, G.; Tsukuda, K.; Sato, K.; Onomura, O.
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 81 Issue: 19 Pages: 8934-8946
  • DOI: 10.1021/acs.joc.6b01609
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 超原子価ヨウ素化合物の極性転換に基づくキノリン類の2位選択的アリール化反応 (2019)
  • Author(s): 石丸翔太，山本耕介，栗山正巳，尾野村治
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] Asymmetric Oxidation of Glyserins to Glyceric Acids Using Chiral Bisoxazoline Ligands (2018)
  • Author(s): Suganomat, Y.; Yamamoto, K.; Kuriyama, M.; Onomura, O.
  • Organizer: 6th Japan-UK Symposium on Asymmetric Catalysis
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Catalytic asymmetric transformation of glycerol and its derivatives (2018)
  • Author(s): Onomura, O.; Yu Suganomata, Y.; Ueno, M.; Ishimaru, S.;Miyamoto, K.; Yamamoto, K.; Kuriyama, M.
  • Organizer: The 13th international Symposium on Organic Reactions
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 常温常圧下におけるシクロヘキサンからアジピン酸への有機触媒的直接酸化法 (2018)
  • Author(s): 松本洋平，栗山正巳，山本耕介，西田孝洋，尾野村治
  • Organizer: 第28回万有福岡シンポジウム
• [Presentation] 触媒的不斉非対称化法を用いた光学活性アジリジンの合成研究 (2018)
  • Author(s): 上原杏梨，山本耕介，坂田英武，栗山正巳，尾野村治
  • Organizer: 第48回複素環化学討論会
• [Presentation] キラル銅触媒を用いたグリセリン類の不斉酸化反応の開発 (2018)
  • Author(s): 菅野又裕，山本耕介，栗山正巳，尾野村治
  • Organizer: 第42回有機電子移動化学討論会
• [Presentation] グリセリンの触媒的不斉変換と短工程セラミド合成 (2018)
  • Author(s): 上野瑞貴，宮本圭輔，山本耕介，栗山正巳，尾野村治
  • Organizer: 日本プロセス化学会サマーシンポジウム2018
• [Presentation] ビスオキサゾリン配位子を用いたグリセリン類のフセイホスフィニル化 (2018)
  • Author(s): 石丸翔太，山本耕介，栗山正巳，尾野村治
  • Organizer: 第44回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 銅触媒を用いたグリセリン類のエナンチオ選択的酸化反応の開発 (2018)
  • Author(s): 菅野又裕，山本耕介，栗山正巳，尾野村治
  • Organizer: 第35回日本薬学会九州支部大会
• [Presentation] グリセリンの有用キラル合成素子への変換 (2017)
  • Author(s): 尾野村治
  • Organizer: グリセリン新規用途開発研究助成 第９回研究報告会
  • Invited
• [Presentation] 水酸基活性化に基づく不斉非対称化の新展開 (2017)
  • Author(s): 尾野村治
  • Organizer: 2017年電気化学秋季大会
  • Invited
• [Presentation] キラル銅触媒を用いた酸化的光学分割によるα，αー二置換アミノ酸合成法の開発 (2017)
  • Author(s): 本山直樹、山本耕介、栗山正巳、尾野村治
  • Organizer: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [Presentation] ビスオキサゾリン配位子の構造がグリセリン類の不斉酸化に及ぼす影響 (2017)
  • Author(s): 菅野又裕、山本耕介、栗山正巳、尾野村治
  • Organizer: 第47回複素環化学討論会
• [Presentation] 酸化的光学分割による二置換アミノ酸合成を指向したキラル銅触媒の構造最適化 (2017)
  • Author(s): 本山直樹、山本耕介、栗山正巳、尾野村治
  • Organizer: 2017年電気化学秋季大会
• [Presentation] キラル銅触媒を用いたN-保護アミノアルコールの酸化的光学分割 (2017)
  • Author(s): 本山直樹、栗山正巳、山本耕介、尾野村治
  • Organizer: 第41回有機電子移動化学討論会
• [Presentation] パラジウム触媒を用いたビニル型ノナフラートの重水素化 (2016)
  • Author(s): 森本哲朗、栗山正巳、尾野村治
  • Organizer: 第42回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 静岡市清水文化会館マリナート（静岡県・静岡市）
  • Year and Date: 2016-11-06
• [Presentation] パラジウム触媒による芳香族ノナフラートの還元的重水素化法 (2016)
  • Author(s): 突田広太郎、栗山正巳、尾野村治
  • Organizer: 第40回有機電子移動化学討論会
  • Place of Presentation: 新潟大学（新潟県・新潟市）
  • Year and Date: 2016-06-23
• [Presentation] Highly Eficient Oxidation of Cyclohexane to Adipic Acid (2016)
  • Author(s): Osamu Onomura, Yohei Matsumoto, Masami Kuriyama
  • Organizer: The 12th international Symposium on Organic Reactions and The 6th German-Japanese Symposium on Electrosynthesis 
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-04-22
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 臭素カチオン源を酸化剤とするα－置換セリン類の触媒的不斉合成 (2016)
  • Author(s): 大山達也、栗山正巳、尾野村治
  • Organizer: 第26回福岡シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学百年会館（福岡県・福岡市）
• [Presentation] 水酸基活性化に基づく触媒的不斉酸化を利用した光学活性α－置換セリン類の合成 (2016)
  • Author(s): 大山達也、栗山正巳、尾野村治
  • Organizer: 第33回日本薬学会九州支部大会
  • Place of Presentation: 鹿児島大学（鹿児島県・鹿児島市）
• [Remarks] 医薬品合成化学分野 Publication
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/synchem/2016-j.html