Development of novel push-pull ethylene organocatalysts and their application to synthesis of medicines

• Project/Area Number: 16K08178
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: Miura Tsuyoshi 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (40297023)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 平島 真一 東京薬科大学, 薬学部, 講師 (80642264)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2016: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 有機触媒 / 不斉反応 / 有機化学 / 触媒・化学プロセス / 薬学

Outline of Final Research Achievements

Asymmetric reactions　using　organocatalysts　have　attracted　a　great　deal　attention　in　green　chemistry　and are expected their application to synthesis of medicines. However, development of efficient organocatalysts is highly desirable due to low of catalytic activity. Therefore, we developed novel push-pull ethylene organocatalysts and achieved their application to various stereoselective reactions.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

環境負荷の大きい金属試薬や金属触媒を使用せずに，有機分子触媒を用いて，光学活性な中間体を合成する化学技術は，今後の医薬品合成に必要不可欠な方法論となりえます。また，医薬品中への金属の混入も起こりえないことからも，安心安全に臨床現場に医薬品を届ける化学技術です。近い将来，この度の研究助成金で開発された有機分子触媒および不斉反応によって得られた光学活性合成中間体から，医薬品が製造されることが大いに期待されます。

Research Products

• [Journal Article] Highly efficient asymmetric conjugate addition of 5-benzylfurfurals to nitroalkenes using a thiourea organocatalyst (2019)
  • Author(s): H. Akutsu, K. Nakashima, S. Hirashima, H. Matsumoto, Y. Koseki, T. Miura
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 75 Issue: 16 Pages: 2431-2435
  • DOI: 10.1016/j.tet.2019.03.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of chiral γ,γ-disubstituted γ-butenolides via direct vinylogous aldol reaction of substituted furanone derivatives with aldehydes (2019)
  • Author(s): T. Sakai, S. Hirashima, Y. Matsushima, T. Nakano, D. Ishii, Y. Yamashita, K. Nakashima,
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 21 Issue: 8 Pages: 2606-2609
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b00574
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cinchona-iaminomethylenemalononitrile Organocatalyst for the Highly Enantioselective Hydrophosphonylation of Ketones and Enones (2018)
  • Author(s): Arai Ryoga、Hirashima Shin-ichi、Kondo Junko、Nakashima Kosuke、Koseki Yuji、Miura Tsuyoshi
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 20 Issue: 18 Pages: 5569-5572
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02241
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stereoselective conjugate addition of Ketones to Alkylidene Malonates using Thiourea-Sulfonamide organocatalyst (2018)
  • Author(s): M. Kawada, K. Nakashima, S. Hirashima, T. Sakagami, Y. Koseki, T. Miura
  • Journal Title: Chirality Volume: 30 Issue: 11 Pages: 1515-1224
  • DOI: 10.1002/chir.23015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 持続社会に応えうる高機能性水素結合供与型有機分子触媒の開発 (2018)
  • Author(s): 平島真一，中島康介，三浦 剛
  • Journal Title: ファルマシア (Farumashia) Volume: 54 Pages: 938-942
  • NAID: 130007494724
• [Journal Article] Asymmetric conjugate addition of α-cyanoketones to enones using diaminomethylenemalononitrile organocatalyst (2018)
  • Author(s): K. Nakashima, Y. Noda, S. Hirashima, Y. Koseki, T. Miura
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 83 Issue: 4 Pages: 2402-2408
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b02976
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric conjugate addition of 5-benzylfurfurals to nitroalkenes using a diaminomethylenemalononitrile organocatalyst (2017)
  • Author(s): H. Akutsu, K. Nakashima, S. Hirashima, M. Kitahara, Y. Koseki, T. Miura
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. Volume: 58 Issue: 51 Pages: 4759-4762
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2017.10.078
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design of Novel Hydrogen-bonding Donor Organocatalysts and Their Application to Asymmetric Direct Aldol Reaction (2017)
  • Author(s): H. Akutsu, K. Nakashima, H. Yanai, A. Kotani, S. Hirashima, T. Yamamoto, R. Takahashi, A. Yoshida, Y. Koseki, H. Hakamata, T. Matsumoto, T. Miura
  • Journal Title: Synlett Volume: 28 Issue: 11 Pages: 1363-1367
  • DOI: 10.1055/s-0036-1558971
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric Conjugate Additions of Carbonyl Compounds to Nitroalkenes under Solvent-Free Conditions Using Fluorous Diaminomethylenemalononitrile Organocatalyst (2017)
  • Author(s): S. Hirashima, T. Narushima, M. Kawada, K. Nakashima, K. Hanai, Y. Koseki, T. Miura
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 65 Issue: 12 Pages: 1185-1190
  • DOI: 10.1248/cpb.c17-00596
  • NAID: 130006235020
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric Conjugate Addition of Nitroalkanes to Enones Using a Sulfonamide-thiourea Organocatalyst (2017)
  • Author(s): M. Kawada, K. Nakashima, S. Hirashima, A. Yoshida, Y. Koseki, T. Miura
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 82 Issue: 13 Pages: 6986-6991
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b00835
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Squaramide-sulfonamide organocatalyst for asymmetric direct vinylogous aldol reactions (2017)
  • Author(s): T. Sakai, S. Hirashima, Y. Yamashita, R. Arai, K. Nakashima, A. Yoshida, Y. Koseki, T. Miura,
  • Journal Title: J. Org. Chem Volume: 82 Issue: 9 Pages: 4661-4667
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b00287
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stereoselective conjugate addition of carbonyl compounds to maleimides using diaminomethyleneindenedione organocatalyst (2016)
  • Author(s): Kosuke Nakashima, Masahiro Kawada, Shin-ichi Hirashima, Ayako Kosugi, Mana Kato, Akihiro Yoshida, Yuji Koseki, Tsuyoshi Miura
  • Journal Title: Tetrahedron: Asymmetry Volume: 27 Issue: 17-18 Pages: 888-895
  • DOI: 10.1016/j.tetasy.2016.07.002
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Asymmetric Chlorination of β-Keto Esters Using Diaminomethylenemalononitrile Organocatalyst (2016)
  • Author(s): Takaaki Sakai, Shin-ichi Hirashima, Kosuke Nakashima, Chie Maeda, Akihiro Yoshida, Yuji Koseki, Tsuyoshi Miura
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 64 Issue: 12 Pages: 1781-1784
  • DOI: 10.1248/cpb.c16-00722
  • NAID: 130005170646
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Synthesis of 2-hydroxymalonic acid derivatives via tandem oxidation and rearrangement by photo organic catalysis (2016)
  • Author(s): Akifumi Okada, Yoshitomo Nagasawa, Tomoaki Yamaguchi, Eiji Yamaguchi, Akifumi Okada, Yoshitomo Nagasawa, Tomoaki Yamaguchi, Eij Yamaguchi, Norihiro Tada, Tsuyoshi Miura, Akichika Itoh
  • Journal Title: RSC Adv. Volume: 6 Issue: 48 Pages: 42596-42599
  • DOI: 10.1039/c6ra07084a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] One-pot Aerobic Photooxidative Darzens Reaction from Styrene and Benzyl Alcohol via Phenacyl Iodide and Benzaldehyde Using Iodine (2016)
  • Author(s): Ryuji Omura, Akitoshi Fujiya, Eiji Yamaguchi, Norihiro Tada, Tsuyoshi Miura, Akichika Itoh
  • Journal Title: Synthesis Volume: 48 Issue: 22 Pages: 3971-3975
  • DOI: 10.1055/s-0035-1562455
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 第二級ホスフィンスルフィドを用いた不斉ホスファ‐マイケル付加反応の開発 (2019)
  • Author(s): 藤野佑樹，平島真一，岡崎時夫，柴沼早希，中島康介，古石裕治，三浦剛
  • Organizer: 日本薬学会 第139年会
• [Presentation] 有機分子触媒を用いたα-シアノケトンとβ-シアノエノンとの不斉共役付加反応 (2019)
  • Author(s): 兼綱祐太、阿久津裕士、中島康介、栁沢紫苑、平島真一、古石裕治、三浦剛
  • Organizer: 日本薬学会 第139年会
• [Presentation] 有機触媒を用いた1,4-付加選択的不斉ヒドロホスホニル化反応の開発 (2018)
  • Author(s): 新井 亮雅、平島 真一、中島 康介、古石 裕治、三浦 剛
  • Organizer: 日本薬学会 第62回関東支部大会シンポジウム
• [Presentation] フルオラス有機分子触媒を用いた不斉direct vinylogous aldol反応 (2018)
  • Author(s): 松島恭征，坂井崇亮, 平島真一, 山下祥史, 中野 樹, 中島康介, 古石裕治, 三浦 剛
  • Organizer: フルオラス科学研究会 第11回シンポジウム
• [Presentation] DMM型有機分子触媒を用いたフルフラール誘導体の不斉ε位アルキル化反応 (2018)
  • Author(s): 阿久津 裕士、中島 康介、平島 真一、古石 裕治、三浦 剛
  • Organizer: 第44回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 有機分子触媒を用いたα,β-不飽和トリフルオロメチルケトンに対する不斉Henry反応の開発 (2018)
  • Author(s): 河田 雅宏, 中島 康介, 山田 美咲, 平島 真一, 古石 裕治，三浦 剛
  • Organizer: 第44回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 高度に分極したPush-pullエチレンの構造特性の解明と触媒応用 (2018)
  • Author(s): 矢内 光, 鈴木琢己, 香取芙美, 阿久津裕士, 中島康介, 三浦 剛, Florian Kleemiß, Simon Grabowsky, 松本隆司
  • Organizer: 第44回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 不斉 direct vinylogous aldol 反応によるγ,γ-二置換 γ-butenolideの合成研究 (2018)
  • Author(s): 坂井崇亮, 平島真一, 山下祥史, 中野 樹, 中島康介, 古石裕治, 三浦 剛
  • Organizer: 日本薬学会 第138年会
• [Presentation] 有機分子触媒を用いたフラン誘導体の不斉ε位アルキル化反応 (2018)
  • Author(s): 阿久津裕士，松本 光，中島康介，平島真一，古石裕治，三浦 剛
  • Organizer: 日本薬学会 第138年会
• [Presentation] 硫黄元素の特性を活かした不斉ヒドロホスフィニル化反応の開発 (2018)
  • Author(s): 藤野佑樹，平島真一，柴沼早希，中島康介，古石裕治，三浦剛
  • Organizer: 日本薬学会 第138年会
• [Presentation] ケトン類に対する有機分子触媒的不斉ヒドロホスホニル化反応の開発 (2017)
  • Author(s): 〇新井亮雅、平島真一、近藤純子、中島康介、古石裕治、三浦剛
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 東北大学
  • Year and Date: 2017-03-25
• [Presentation] 有機分子触媒を用いた5-アルキルフルフラール誘導体の不斉ε位アルキル化反応 (2017)
  • Author(s): 〇阿久津裕士、中島康介、平島真一、古石裕治、三浦剛
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 東北大学
  • Year and Date: 2017-03-25
• [Presentation] 有機分子触媒を用いたα-シアノケトンのエノンへの不斉共役付加反応の開発 (2017)
  • Author(s): 〇野田優太、中島康介、平島真一、古石裕治、三浦剛
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 東北大学
  • Year and Date: 2017-03-25
• [Presentation] ジアミノメチレンマロノニトリル型有機分子触媒を用いる不斉クロロ化反応の開発 (2017)
  • Author(s): 〇坂井崇亮、平島真一、前田知恵、中島康介、吉田彰宏、古石裕治、三浦 剛
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 東北大学
  • Year and Date: 2017-03-25
• [Presentation] 有機分子触媒を用いる不飽和ケトンに対する位置選択的不斉ヒドロホスホニル化反応の開発 (2017)
  • Author(s): 新井 亮雅、平島 真一、中島 康介、古石 裕治、三浦 剛
  • Organizer: 日本薬学会 第61回関東支部大会シンポジウム
• [Presentation] フルオラス有機分子触媒を用いた不斉ヒドロホスフィニル化反応 (2017)
  • Author(s): 藤野 佑樹、平島 真一、成島 岳史、中島 康介、古石 裕治、三浦 剛
  • Organizer: フルオラス科学研究会 第10回シンポジウム
• [Presentation] ペルフルオロアルキルスルホニル基で置換されたpush-pullエチレンの合成とその動的立体構造 (2017)
  • Author(s): 矢内 光，鈴木琢己，香取芙美，阿久津裕士，中島康介，三浦 剛，松本隆司
  • Organizer: フルオラス科学研究会 第10回シンポジウム
• [Presentation] スクアラミド-スルホンアミド有機触媒を用いた不斉direct vinylogous aldol 反応 (2017)
  • Author(s): 坂井崇亮，平島真一，山下祥史，新井亮雅，中島康介，古石裕治，三浦剛
  • Organizer: 第43回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] スルホンアミドーチオウレア型有機分子触媒を用いた不斉反応 (2016)
  • Author(s): ◯河田 雅宏、中島 康介、平島 真一、坂上 徹、鈴木 智博、野田 優太、吉田 彰宏、古石 裕治、三浦 剛
  • Organizer: 第42回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 静岡市清水文化会館マリナート
  • Year and Date: 2016-11-07
• [Presentation] 有機分子触媒を用いたカルボニル化合物のマレイミドへの不斉共役付加反応 (2016)
  • Author(s): ◯河田 雅宏、中島 康介、平島 真一、小杉 綾子、加藤 真奈、吉田 彰宏、古石 裕治、三浦 剛
  • Organizer: 創薬懇話会2016
  • Place of Presentation: エクシブ蓼科
  • Year and Date: 2016-06-30
• [Presentation] 新規有機分子触媒を用いた不斉Pudovik反応の開発 (2016)
  • Author(s): ○三浦 剛、新井 亮雅、平島 真一、中島 康介、古石 裕治
  • Organizer: BIOtech 2016
  • Place of Presentation: 東京ビッグサイト
  • Year and Date: 2016-05-11
• [Presentation] 有機分子触媒を用いた不斉反応の開発 (2016)
  • Author(s): ○三浦 剛
  • Organizer: 有機合成化学協会関東支部ミニシンポジウム湘南2016
  • Place of Presentation: 東海大学湘南キャンパス
  • Invited
• [Presentation] フルオラス有機分子触媒を用いたフラン誘導体の不斉アルキル化反応 (2016)
  • Author(s): ◯阿久津 裕士、中島 康介、平島 真一、吉田 彰宏、古石 裕治、三浦 剛
  • Organizer: フルオラス科学研究会 第9回シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋大学