Study of very long-chain fatty acids using genetically modified mice.

• Project/Area Number: 16K08220
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: Sassa Takayuki 北海道大学, 薬学研究院, 准教授 (20342793)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2016: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 脂質 / ドライアイ / 極長鎖脂肪酸

Outline of Final Research Achievements

The superficial layer of the tear film consists of the lipids that are secreted from the meibomian gland. These lipids are called meibum and prevent water evaporation from the ocular surface. The two major meibum lipids: cholesteryl esters and wax esters abundantly contain very long-chain fatty acids. Gene disruction of fatty acid elongase Elovl1 in mice shortened fatty acids in these meibum lipids. Elovl1 deficient mice exhibited dry eye phenotypes including enhanced water evaporation from the ocular surface and increased eye-blink frequency. This study demonstrates that the length of meibum lipids are important for the prevention of dry eye disease.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

涙液には水や粘性物質に加えてマイボーム腺から分泌される脂質が含まれている。脂質は涙液の表層に存在し，涙液の表面張力の低下や蒸発防止に重要な役割を果たす。ドライアイの原因の約８割がマイボーム腺機能不全による脂質の量や質の変化と関係があると言われているが，脂質をターゲットとする薬剤は存在していない。本研究により涙液の脂質に含まれる脂肪酸の長さの重要性が明らかになったことから，マイボーム腺に働きかけて長い脂肪酸を含む脂質の産生を促す薬剤やそのような脂質を含む目薬の開発につながることが期待される。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Charite University/Berlin institute of Health(ドイツ)
• [Journal Article] De novo mutation in ELOVL1 causes ichthyosis, acanthosis nigricans, hypomyelination, spastic paraplegia, high frequency deafness and optic atrophy (2019)
  • Author(s): Mueller Noomi, Sassa Takayuki, Morales-Gonzalez Susanne, Schneider Joanna, Salchow Daniel J, Seelow Dominik, Knierim Ellen, Stenzel Werner, Kihara Akio, Schuelke Markus
  • Journal Title: Journal of Medical Genetics Volume: 56 Issue: 3 Pages: 164-175
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105711
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Very long-chain tear film lipids produced by fatty acid elongase ELOVL1 prevent dry eye disease in mice (2018)
  • Author(s): Sassa T, Tadaki M, Kiyonari H, Kihara A
  • Journal Title: FASEB J. Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 2966-2978
  • DOI: 10.1096/fj.201700947r
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased Skin Barrier Lipid Acylceramide and Differentiation-Dependent Gene Expression in Ichthyosis Gene Nipal4-Knockout Mice. (2018)
  • Author(s): Honda Y, Kitamura T, Naganuma T, Abe T, Ohno Y, Sassa T, Kihara A
  • Journal Title: J. Invest. Dermatol. Volume: 138 Issue: 4 Pages: 741-749
  • DOI: 10.1016/j.jid.2017.11.008
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The 3-hydroxyacyl-CoA dehydratases HACD1 and HACD2 exhibit functional redundancy and are active in a wide range of fatty acid elongation pathways. (2017)
  • Author(s): Sawai M, Uchida Y, Ohno Y, Miyamoto M, Nishioka C, Itohara S, Sassa T, Kihara A
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 292 Issue: 37 Pages: 11538-11551
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.803171
  • NAID: 120006517686
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enzyme activities of the ceramide synthases CERS2-6 are regulated by phosphorylation in the C-terminal region (2016)
  • Author(s): Sassa T, Hirayama T, Kihara A
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 291 Issue: 14 Pages: 7477-7487
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.695858
  • NAID: 120006024351
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Pathological mechanism of congenital ichthyosis revealed by analyses of ichthyosis-causative gene knockout mice. (2018)
  • Author(s): Sassa T, Ohno Y, Kihara A.
  • Organizer: Fall International Convention of The Pharmaceutical Society of Korea
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 涙液バリア形成に重要な極長鎖ワックスエステルの生合成経路の解明 (2018)
  • Author(s): 澤井恵, 只木雅人, 佐々貴之, 木原章雄
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
• [Presentation] Very long-chain lipids as barrier lipids at the body surface. (2018)
  • Author(s): Sassa T, Kihara A
  • Organizer: 2nd Japan-Korea Lipid Joint Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 涙液に含まれる極長鎖ワックスエステルの合成機構と生理機能の解明 (2018)
  • Author(s): 澤井恵, 只木雅人, 佐々貴之, 木原章雄
  • Organizer: 第60回日本脂質生化学会
• [Presentation] 涙液バリア機能を担う極長鎖ワックスエステルの合成機構の解明 (2018)
  • Author(s): 澤井恵, 只木雅人, 佐々貴之, 木原章雄
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部145回例会
• [Presentation] マウスCYP4F39による超長鎖脂肪酸のω位水酸化はアシルセラミド産生および皮膚バリア形成に必須である. (2017)
  • Author(s): 伊藤成美, 佐々貴之, 木原章雄
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] 脂肪酸2位水酸化酵素FA2H機能低下によるシェーグレン・ラルソン症候群の神経症状発症. (2017)
  • Author(s): 野尻光希, 金武司, 佐々貴之, 木原章雄
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] 魚鱗癬原因遺伝子Nipal4ノックアウトマウスにおける皮膚バリア脂質アシルセラミドの減少. (2017)
  • Author(s): 本多湧一, 北村拓也, 永沼達郎, 大野祐介, 佐々貴之, 木原章雄
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] 極長鎖脂肪酸／脂肪族アルコール含有マイバム脂質は涙液のバリア機能に必須である. (2017)
  • Author(s): 佐々貴之, 只木雅人, 木原章雄
  • Organizer: 第59回日本脂質生化学会
• [Presentation] ミオパチー原因遺伝子HACD1の生理機能と基質特異性の解析． (2017)
  • Author(s): 澤井恵, 内田有紀子, 大野祐介, 佐々貴之, 木原章雄
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
• [Presentation] 涙液バリア形成に必須なマイバム脂質産生の分子機構の解明 (2016)
  • Author(s): 只木雅人，佐々貴之，木原章雄
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-26
• [Presentation] ドライアイ防止に関わるマイバム脂質の産生機構の解明 (2016)
  • Author(s): 只木雅人，佐々貴之，木原章雄
  • Organizer: 日本生化学会北海道支部第53回支部例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2016-07-08
• [Presentation] セラミド合成酵素CERS2-6のリン酸化による活性制御 (2016)
  • Author(s): 佐々貴之, 平山泰佑, 原田由貴，木原章雄
  • Organizer: 第58回脂質生化学会
  • Place of Presentation: 秋田市にぎわい交流館AU（秋田県秋田市）
  • Year and Date: 2016-06-10
• [Remarks] 北海道大学大学院薬学研究院 創薬科学部門 生体機能科学分野 生化学研究室
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/seika/index.html
• [Remarks] 北海道大学 大学院薬学研究院 創薬科学部門 生体機能科学分野 生化学研究室
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/seika/index.html