ＭＤＧＡファミリー分子群による興奮性/抑制性シナプス形成と社会性行動の制御

• Project/Area Number: 16K08237
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: 山本 融 香川大学, 医学部, 教授 (10251480)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: MDGA1 / MDGA2 / ニューロリギン / ニューレキシン / 自閉スペクトラム症 / 統合失調症 / 記憶 / E/Iバランス / シナプス形成 / 社会性行動 / 自閉症スペクトラム障害 / MDGA

Outline of Annual Research Achievements

興奮性・抑制性シナプス形成のバランス（E/Iバランス）を適切に維持することは神経回路網を正常に機能させていくために必須であり、その異常は自閉スペクトラム症（ＡＳＤ）や統合失調症などの原因ともなる。シナプス形成を正に制御する機構については多くの解析がなされ、その実態がかなりの程度明らかにされているが、E/Iバランスを適切に制御するのに必要な、シナプス形成を負に制御する機構については不明な点が多い。我々は、IgSFに属するGPIアンカー型の細胞外タンパク質であるＭＤＧＡファミリー分子群がニューロリギンファミリー分子群と相互作用してその機能を抑制することによりシナプス形成を負に制御していること、また、その欠失によりE/Iバランスが崩れ、種々の行動異常が引き起こされることを明らかにし、解析を進めている。これまでに、MDGA2欠失マウスにおいてはE/Iバランスの興奮側へのシフトと、これに伴うＡＳＤ様の社会性行動異常が認められること、また、MDGAファミリーのもう一つのメンバーであるMDGA1欠失マウスにおいては、MDGA2欠失マウスとは逆に、E/Iバランスの抑制側へのシフトと、これによる学習・記憶障害がもたらされること、さらに、社会性行動の一部にMDGA1欠失マウスとMDGA2欠失マウスとの間に正反対な形質が認められることを明らかにしている。今年度は、こうした解析結果の精緻化を進めるとともに、MDGA1のヘミ欠失体の解析をおこなった。その結果、上記傾向が確認されるとともに、MDGA1のヘミ欠失体にも学習記憶障害が認められること、さらに、この障害は、ドラッグリポジショニングの観点から新たに探索した既存薬により改善できることを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究課題とこれに先立つ研究課題により得られたMDGA2についての解析結果をまとめて公表するとともに（Neuron, 91, 1052-1068, 2016)、MDGA2欠失マウスのASDモデルマウスとしての有用性を確認し、これを利用することにより、少なくとも一部のASDに奏功しうる薬剤の探索に成功した。また、MDGA1欠失マウスの解剖学的・電気生理学的・行動生物学的な解析を進め、その基礎的な表現形を明らかにするとともに（Cell Rep. 21, 3637-3645, 2017)、その形質を改善する薬剤の探索に成功した。これらの解析によりMDGA1が抑制性シナプスの、MDGA2が興奮性シナプスの形成制御においてそれぞれ重要な役割を果たしていることを示し、MDGAファミリー分子群のE/Iバランス統御における基本的な機能を明らかにするとともに、E/Iバランス偏移に伴う認知・行動異常を改善しうる薬剤を同定し、こうした発達障害に分類される異常の少なくとも一部は成人後の投薬により改善されうることを示すことができたため。

Strategy for Future Research Activity

種々の精神神経疾患における分子病態の背景としてE/Iバランス偏移が注目されているが、本研究における解析により、MDGAファミリー欠失マウスがそれぞれ興奮側・抑制側にそれぞれ偏移したモデルとして有用であることが示された。解析を進めていくことにより、高次脳機能統御におけるE/Iバランス制御の意義を明らかにするとともに、こうした異常を改善する薬剤を探索することにより、新たな精神神経疾患創薬シーズの獲得を目指していく。

Research Products

• [Int'l Joint Research] The University of British Columbia(カナダ)
• [Int'l Joint Research] Cincinnati Children's Hospital(米国)
• [Int'l Joint Research] The University of British Columbia(Canada)
• [Int'l Joint Research] Cincinnati Children's Hospital(USA)
• [Int'l Joint Research] The University of British Columbia(Canada)
• [Int'l Joint Research] Cincinnati Children's Hospital M.C.(USA)
• [Journal Article] Loss of Synapse Repressor MDGA1 Enhances Perisomatic Inhibition, Confers Resistance to Network Excitation, and Impairs Cognitive Function. (2017)
  • Author(s): Steven A. Connor, Ina Ammendrup-Johnsen, Yasushi Kishimoto, Parisa Karimi Tari, Vedrana Cvetkovska, Takashi Harada, Daiki Ojima, Tohru Yamamoto, Yu Tian Wang, Ann Marie Craig
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 26 Pages: 3637-3645
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.109
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Altered Cortical Dynamics and Cognitive Function upon Haploinsufficiency of the Autism Linked Excitatory Synaptic Suppressor MDGA2 (2016)
  • Author(s): S. A. Connor, I. Ammendrup-Johnsen, A. W. Chan, Y. Kishimoto, C. Murayama, N. Kurihara, A. Tada, Y. Ge, H. Lu, R. Yan, J. M. LeDue, H. Matsumoto, H. Kiyonari, Y. Kirino, F. Matsuzaki, T. Suzuki, T. H. Murphy, Y. T. Wang, T. Yamamoto, A. M. Craig
  • Journal Title: Neuron Volume: 91 Pages: 1052-1068
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2016.08.016
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] d-Allose Attenuates Overexpression of Inflammatory Cytokines after Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury in Gerbil. (2016)
  • Author(s): Shinohara N, Nakamura T, Abe Y, Hifumi T, Kawakita K, Shinomiya A, Tamiya T, Tokuda M, Keep RF, Yamamoto T, Kuroda Y.
  • Journal Title: J. Stroke Cerebrovasc. Dis. Volume: 25 Pages: 2184-2188
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.01.030
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Ryanodine receptors contribute to the induction of ischemic tolerance. (2016)
  • Author(s): Nakamura-Maruyama E, Miyamoto O, Okabe N, Himi N, Feng L, Narita K, Keep RF, Yamamoto T, Nakamura T
  • Journal Title: Brain Res. Bull. Volume: 122 Pages: 45-53
  • DOI: 10.1016/j.brainresbull.2016.02.018
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] MDGAファミリー分子群の欠失が引き起こすE/I バランス偏移に伴う認知・行動異常の解析 (2019)
  • Author(s): Razib Hossain, 多田 篤史, 黒川 直弘, 長澤 研, 琢磨 和晃, 尾嶋 大喜, 高橋 弘雄, 岸本泰司, 山本 融
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] マウスモデルを用いたプラセボおよびノセボ反応条件づけの開発と評価 (2019)
  • Author(s): 青野 仁美, 藤原 友佳, 尾嶋 大喜, 山本 融, 岸本泰司
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] Alcadein αノックアウトマウスは加齢で網膜神経節細胞が脱落する (2018)
  • Author(s): 中野裕貴 小野葵 小林守 高砂縁 村山千明 尾嶋大喜 山本融 廣岡一行
  • Organizer: 第122回 日本眼科学会総会
• [Presentation] Retinal Ganglion Cell Loss in Alcadeinα Knockout Mice. (2018)
  • Author(s): Yuki Nakano, Aoi Ono, Mamoru Kobayashi, Yukari Takasago, Chiaki Murakami, Daiki Ozima, Tohru Yamamoto, Kazuyuki Hirooka
  • Organizer: ARVO 2018: The Association for Research in Vision and Ophthalmology Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] シナプス形成抑制因子ＭＤＧＡ１の欠損は興奮/抑制バランスの抑制側へのシフトによる学習・記憶障害をもたらす (2018)
  • Author(s): 山本 融 Steven A. Connor Ina Ammendrup-Johnsen 岸本 泰司 原田 岳 尾嶋 大喜 Razib Hossain Ann Marie Craig
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] Synaptopathies associated with loss of MDGAs. (2018)
  • Author(s): Steven Connor, Ina Ammendrup-Johnsen, Yasushi Kishimoto, Parisa Karimi Tari, Vedrana Cvetkovska, Takashi Harada, Daiki Ojima, Tohru Yamamoto, Yu Tian Wang, Ann Marie Craig
  • Organizer: 17th Annual Molecular and Cellular Cognition Society Meeting.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] MDGA1は抑制性シナプス形成抑制因子であり、その欠損は興奮性の抑制と学習・記憶能力の障害をもたらす (2018)
  • Author(s): 山本 融 Steven A. Connor 岸本 泰司 Ina Ammendrup-Johnsen 原田 岳 尾嶋 大喜 Razib Hossain Ann Marie Craig
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] MDGA2は興奮性シナプス形成抑制因子であり、そのヘミ欠損は興奮性の亢進とASD様の行動異常をもたらす (2017)
  • Author(s): 山本 融 Steven A. Connor 岸本 泰司 Ina Ammendrup-Johnsen 栗原 直和 村山 千明 尾嶋 大喜 Razib Hossain 鈴木 利治 Ann Marie Craig
  • Organizer: 日本薬学会第137年
  • Place of Presentation: 仙台国際センター・東北大学
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] シナプス形成抑制因子ＭＤＧＡ２のヘミ欠損は興奮/抑制バランスの興奮側へのシフトによるＡＳＤ様の社会性行動異常をもたらす (2017)
  • Author(s): 山本 融 Steven A. Connor 岸本 泰司 Ina Ammendrup-Johnsen 栗原 直和 村山 千明 尾嶋 大喜 Razib Hossain 鈴木 利治 Ann Marie Craig
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
• [Presentation] シナプス形成抑制因子MDGA2のヘミ欠失マウスは興奮性入力の亢進によりもたらされる自閉症スペクトラム障害のモデルとなる (2016)
  • Author(s): 山本 融 Steven A. Connor 岸本 泰司 Ina Ammendrup-Johnsen 栗原 直和 村山 千明 鈴木 利治 Ann Marie Craig
  • Organizer: 第39回分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] Haploinsufficiency of the neuronal surface protein MDGA2 enhances excitatory synapse development, alters cortical circuit dynamics and yields behavioral phenotypes consistent with autism in mice. (2016)
  • Author(s): Connor SA, Ammendrup-Johnsen I, Chan AW, Kishimoto Y, Murayama C, Ojima D, Kurihara N, Tada A, Ge Y, Lu H, Yan R, LeDue JM, Matsumoto H, Kiyonari H, Kirino Y, Matsuzaki F, Suzuki T, Murphy TH, Wang YT, Yamamoto T, Craig AM.
  • Organizer: Society for Neuroscience annual meeting
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2016-11-12
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] シナプスの形成抑制タンパク質MDGA2のヘミ欠損は自閉症スペクトラム様の異常をもたらす
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/14652
• [Remarks] 香川大学教員の研究成果について
  • URL: http://www.kagawa-u.ac.jp/files/4714/7330/1707/0908_kenkyuseika.pdf
• [Remarks] 香川大学医学部教員の研究成果について
  • URL: http://www.med.kagawa-u.ac.jp/topics/other/yamamoto/
• [Patent(Industrial Property Rights)] パーキンソン病の診断指標 (2019)
  • Inventor(s): 山本 融 他
  • Industrial Property Rights Holder: 香川大学 他
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2019-033661
  • Filing Date: 2019
  • Application Year: 2019