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Molecular mechanisms underlying differentiation and developmental abnormalities of the nervous system that occurs during the asymptomatic phase of Sandhoff's disease and application to drug discovery

Research Project

Project/Area Number 16K08281
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field Pharmacology in pharmacy
Research InstitutionMeiji Pharmaceutical University

Principal Investigator

Oishi Kazuhiko  明治薬科大学, 薬学部, 教授 (80203701)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小川 泰弘  明治薬科大学, 薬学部, 講師 (00531948)
Research Collaborator Sakuraba Hitoshi  
Togawa Tadayasu  
Kanekura Takuro  
Kaizu Katsutoshi  
Irisa Masahiro  
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywordsリソソーム病 / 神経分化 / iPS細胞 / 逆行性輸送 / アストログリオーシス / 分化 / 脳神経疾患
Outline of Final Research Achievements

Sandhoff's disease (SD) is a disease caused by a deficiency or abnormality of lysosomal hydrolytic enzymes. This deficiency causes aberrant lysosomal accumulation of GM2 gangliosides mainly in neuronal cells. We clarified that differentiation and developmental abnormalities of the nervous system occur early before the appearance of symptoms of SD, using a mouse model of SD and SD-iPS cells. By drug discovery screening system using SD-iPS cells, we found a new low molecular compound that can improve differentiation and developmental abnormality of nervous system.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究成果により、「SDの発症前早期に潜在する脳神経系分化発達シグナリングの破綻が神経系の分化・発達異常の原因となり、神経変性が進行し脳神経系の機能が障害され発症する。」という新たな説を導くことができた。また、本研究で得られた成果をヒトの系へ帰納することで、病態の本質的解明が初めて可能となる。SDの病態の本質的解明に繋がるばかりでなく、SDの新たな治療戦略の開発基盤を提供できると考えられ、その効果は絶大である。

Report

(4 results)
  • 2018 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2017 Research-status Report
  • 2016 Research-status Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2018 2017 2016

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (11 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Improvement in dysmyelination by the inhibition of microglial activation in a mouse model of Sandhoff disease2018

    • Author(s)
      Ogawa Y, Irisa M, Sano T, Yanagi Y, Furusawa E, Saito T, Yamanaka S, Itoh K, Sakuraba H, Oishi K
    • Journal Title

      Neuroreport

      Volume: 29 Issue: 11 Pages: 962-967

    • DOI

      10.1097/wnr.0000000000001060

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Inhibition of astrocytic adenosine receptor A 2A attenuates microglial activation in a mouse model of Sandhoff disease2018

    • Author(s)
      Ogawa Yasuhiro、Furusawa Eiri、Saitoh Takahiro、Sugimoto Hiroki、Omori Takumi、Shimizu Shinya、Kondo Hisatsugu、Yamazaki Mika、Sakuraba Hitoshi、Oishi Kazuhiko
    • Journal Title

      Neurobiology of Disease

      Volume: 118 Pages: 142-154

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2018.07.014

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Abnormal differentiation of Sandhoff disease model mouse-derived multipotent stem cells toward a neural lineage2017

    • Author(s)
      Ogawa Yasuhiro、Kaizu Katsutoshi、Yanagi Yusuke、Takada Subaru、Sakuraba Hitoshi、Oishi Kazuhiko
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 12 Issue: 6 Pages: e0178978-e0178978

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0178978

    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] FcRγ-dependent immune activation initiates astrogliosis during the asymptomatic phase of Sandhoff disease model mice.2017

    • Author(s)
      Ogawa Y, Sano T, Irisa M, Kodama T, Saito T, Furusawa E, Kaizu K, Yanagi Y, Tsukimura T, Togawa T, Yamanaka S, Itoh K, Sakuraba H, Oishi K
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 7 Issue: 1 Pages: 40518-40518

    • DOI

      10.1038/srep40518

    • NAID

      120006535048

    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] ザンドホッフ病モデルマウス由来iPS細胞の神経系への分化異常に対するレトロマー構成因子VPS35の効果2017

    • Author(s)
      柳 勇介、海津 勝俊、原 佑太、櫻庭 均、小川 泰弘、大石 一彦
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター(仙台)
    • Year and Date
      2017-03-24
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] ザンドホッフ病でのグリア細胞を標的とした治療薬の効果2017

    • Author(s)
      小川泰弘、櫻庭 均、大石一彦
    • Organizer
      第19回応用薬理シンポジウム
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] ザンドホッフ病モデルマウスにおける脳炎症の長期的な抑制による治療効果2017

    • Author(s)
      設楽修平、齊藤貴洋、小川泰弘、櫻庭 均、大石一彦
    • Organizer
      第19回応用薬理シンポジウム
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] LPS誘導性脳炎症モデルマウスにおけるA2A受容体のグリア細胞での発現変化2017

    • Author(s)
      山崎美香、清水伸弥、小川泰弘、大石一彦
    • Organizer
      第19回応用薬理シンポジウム
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] ザンドホッフ病モデルマウスから樹立したiPS細胞の神経系への分化異常2017

    • Author(s)
      宇野可奈子、小川泰弘、櫻庭 均、大石一彦
    • Organizer
      第19回応用薬理シンポジウム
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] ザンドホッフ病モデルマウス由来iPS細胞の神経系への分化異常はザンドホッフ病の病態を反映している2017

    • Author(s)
      秋山裕理、小川泰弘、海津勝俊、櫻庭 均、大石一彦
    • Organizer
      第19回応用薬理シンポジウム
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] レトロマー複合体の安定化はザンドホッフ病モデルマウス由来iPS細胞の神経系への分化異常を改善する2017

    • Author(s)
      原 佑太、小川泰弘、柳 勇介、櫻庭 均、大石一彦
    • Organizer
      第19回応用薬理シンポジウム
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] アルツハイマー病治療薬ドネペジルは神経幹細胞をオリゴデンドロサイトへと分化誘導する2017

    • Author(s)
      今村 宰、新井仁明、伊達木穣、大石一彦、瀧嶋邦夫
    • Organizer
      第19回応用薬理シンポジウム
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 多能性幹細胞の神経堤系譜への分化におけるFGF/ERKシグナル伝達経路の関与2017

    • Author(s)
      青野大輝、多田朋香、大上 望、小川泰弘、大石一彦
    • Organizer
      第19回応用薬理シンポジウム
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] ザンドホッフ病モデルマウスでの運動機能障害に対する早期免疫抑制剤による効果2016

    • Author(s)
      齊藤 貴洋、古澤 栄梨、小川 泰弘、大石 一彦
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム2016
    • Place of Presentation
      東北大学川内北キャンパス(仙台)
    • Year and Date
      2016-08-25
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] ザンドホッフ病モデルマウスにおいて活性化アストロサイトはA2A受容体を発現する2016

    • Author(s)
      古澤 栄梨、齊藤 貴洋、小川 泰弘、大石 一彦
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム2016
    • Place of Presentation
      東北大学川内北キャンパス(仙台)
    • Year and Date
      2016-08-25
    • Related Report
      2016 Research-status Report

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Published: 2016-04-21   Modified: 2020-03-30  

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