C型肝炎時の肝細胞内ヘム代謝に着目した薬剤性肝障害メカニズムの解明

• Project/Area Number: 16K08377
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Medical pharmacy
• Research Institution: Teikyo Heisei University
• Principal Investigator: 堀江 利治 帝京平成大学, 薬学部, 教授 (90120154)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中埜 貴文 帝京平成大学, 薬学部, 講師 (40720793) ; 濱田 和真 帝京平成大学, 薬学部, 准教授 (90596884)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: C型肝炎 / 薬剤性肝障害 / ヘム / ヘムオキシゲナーゼ / 酸化ストレス / ミトコンドリア / 薬学 / ヘム生合成

Outline of Annual Research Achievements

薬剤性肝障害を惹起する薬物の中には、C型肝炎の罹患により肝障害の発生率が増加するものが臨床上報告されているが、そのメカニズムは不明である。申請者らはこれまでに、C型肝炎ウイルス（HCV）コア蛋白質が細胞内のヘム生合成とヘム分解酵素であるヘムオキシゲナーゼ（HO-1）誘導能を低下させること、すなわちヘムの生合成とHO-1によるヘム分解という一連のヘム代謝を攪乱させることを見出した。そこで本研究では、C型肝炎時の薬剤性肝障害の発症、重症化リスク増加の背景因子として、HCVにより誘発される肝細胞内ヘム代謝攪乱に焦点を当てた。前年度の検討で、HCVコア蛋白質発現細胞ではtert-Butyl Hydro peroxideによる酸化ストレスへの感受性が増大していることを示した。そこで本年度はこの感受性変動へのヘムの生合成の関与を検証する目的で検討を続けたところ、ヘムの前処理により部分的に毒性を抑制することが明らかになった。ヘムの前駆体であるアミノレブリン酸を処理した際にはこの抑制効果は観察されなかった。これらの結果から、HCVコア蛋白質発現細胞におけるヘムの生合成の阻害効果が酸化ストレスへの感受性の増大に関与していることが示唆された。さらに、前年度の検討に加え、薬物肝障害を起こすことが臨床上報告されているベンズブロマロン、イソニアジド、タモキシフェンについて毒性の感受性の検討を行った。その結果、ベンズブロマロンおよびイソニアジドの毒性への感受性が低下していることが明らかになった。一方でタモキシフェンについては感受性の変動は観察されなかった。これら薬剤は肝障害の発現に代謝活性化が関与することから、HCVコア蛋白質が薬剤の代謝過程に影響を及ぼしている可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Establishment of a drug-induced, bile acid-dependent hepatotoxicity model using HepaRG cells (2016)
  • Author(s): Susukida T, Sekine S, Nozaki M, Tokizono M, Oizumi K, Horie T, Ito K
  • Journal Title: J Pharm Sci Volume: 43 Issue: 4 Pages: 1550-1560
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2016.01.013
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] C型肝炎モデル細胞におけるエタノールのヘム生合成経路への影響の検討 (2018)
  • Author(s): 中埜貴文，磯崎泰也，三浦美香，濱田和真，森屋恭爾，小池和彦，堀江利治
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 薬剤性肝障害感受性決定因子としての2型糖尿病肝ミトコンドリア薬物毒性の解析 (2018)
  • Author(s): 濱田 和真,中埜 貴文, 堀江 利治
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 肥満・糖尿病時における薬物性肝障害リスク上昇メカニズムの解析 (2017)
  • Author(s): 濱田 和真, 武石 麗菜, 瀧川 めぐみ, 上野 聡彦, 中埜 貴文, 堀江 利治
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター／東北大学（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] The effect of HCV core protein on heme synthesis pathway in human hepatocellular carcinoma cells (2016)
  • Author(s): Takafumi Nakano, Kazuma Hamada, Kyoji Moriya, Kazuhiko Koike and Toshiharu Horie
  • Organizer: 日本薬物動態学会第31回年会
  • Place of Presentation: キッセイ文化ホール／松本市総合体育館（長野県・松本市）
  • Year and Date: 2016-10-13