Development of individualization drug therapy for mycophenolate mofechil focused on the DNA methylation of UGT (UDP- glucuronosyltransferase) 1A8

Research Project

Project/Area Number	16K08402
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Research Field	Medical pharmacy
Research Institution	Okayama University
Principal Investigator	SUNO MANABU 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (20621189)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	大谷真二岡山大学, 大学病院, 助教 (10770779) 永坂岳司川崎医科大学, 医学部, 准教授 (30452569) 有吉範高岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (00243957)
Project Period (FY)	2016-04-01 – 2019-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help	¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000) Fiscal Year 2018: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000) Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2016: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Keywords	メチル化DNA / 免疫抑制薬 / ミコフェノール酸 / UGT1A8 / ミコフェノール酸モフェチル / 個別化薬物療法 / 肺移植 / メチル化遺伝子 / ゲノム不安定性 / UGT / ミコフェノールモフェチル酸 / 薬学 / 遺伝子 / 移植
Outline of Final Research Achievements	The results in this study revealed that patients with non-methylated DNA sequences in UGT1A8 5' flanking region tended to have lower trough mycophenolic acid blood concentrations. The information on methylation at the UGT1A8 5' franking region was found to be useful for individualisation of mycophenolate mofechil doses and mycophenolic acid plasma concentrations monitoring in clinical settings. Limitations of this study include, the UGT1A8 expression level evaluation has not been established, and the effect of UGT1A8 expressed in the intestine has not been evaluated. In future, using real-time PCR, we will clarify the difference between UGT1A8 methylation information and UGT1A8 expression level.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	今回の研究により，UGT1A8 5’フランキング領域中-228に非メチル化配列をもつ患者では，ミコフェノール酸トラフ血中濃度が低くなる傾向にあることを明らかにした。これまでUGT1A8の一塩基多型を用いた遺伝子多型別では説明ができなかったミコフェノール酸トラフ血中濃度の個体差を，エピジェネティック解析を行う，すなわち，UGT1A8 5'フランキング領域におけるメチル化情報を得ることによって患者個々のミコフェノール酸モフェチルの投与量を設定を可能にし，薬剤師が行うミコフェノール酸血中濃度モニタリング時には有用な情報となることを見出した。