The mechanism of the aging-associated alternation of the circadian clock via a systemic pro-aging factor, beta2-microglobulin

• Project/Area Number: 16K08518
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Environmental physiology(including physical medicine and nutritional physiology)
• Research Institution: Ohu University (2018); Tohoku University (2016-2017)
• Principal Investigator: Moriya Takahiro 奥羽大学, 薬学部, 教授 (80298207)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小林 正樹 東北工業大学, 工学部, 教授 (90332981)
• Research Collaborator: KOBAYASHI Takumi ; MOGI Asuka ; TAKODA Jun ; YOSHIDA Nobuhiro ; INOUE Rika
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2018: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2017: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2016: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 老化 / 体内時計 / 視交叉上核 / 加齢 / β２ミクログロブリン

Outline of Final Research Achievements

It is well known that the function of the mammalian circadian clock is altered by aging. In this study, we investigated whether a systemic pro-aging factor, beta2-microglobulin is involved in aging-associated alternation of the circadian clock function in mice. We found that the administration of beta2-microglobulin induced the elongation of the period in the free-running rhythm of clock gene expression in the cultured suprachiasmatic nucleus. It also reduced the density of arginin-positive neurons and astrocytes in the suprachiasmatic nucleus. These results suggest that a systemic pro-aging factor, beta2-microglobulin is involved in aging-associated alternation of the circadian clock function in mice.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

加齢は様々な生理機能を同時多発的に変化させる性質をもつこともあり、加齢に伴う生理機能の変化を現象論的に解析せざるを得ない状況にあった。体内時計研究においても、加齢に伴う行動リズムの異常や、視交叉上核の神経ネットワーク障害など、大変意義深い研究成果が報告されているにも関わらず、その誘発因子の同定には至っていない。本研究では、すでに加齢血漿中で増加することが知られているbeta2-ミクログロブリンに着目し、体内時計機能の加齢変化の誘発因子としての可能性を検証し、これを明らかにした。さらに研究が進展すれば、加齢に伴う生体リズム障害の新しい診断方法や治療薬の開発にも貢献できる可能性が考えられる。

Research Products

• [Journal Article] A chalcone derivative suppresses the induction of TSLP in mice and human keratinocytes and attenuates OVA-induced antibody production in mice (2019)
  • Author(s): Segawa Ryosuke、Shiraki Mika、Sudo Shiori、Shigeeda Kenichi、Saito Taiji、Mizuno Natsumi、Moriya Takahiro、Yonezawa Takayuki、Woo Je-Tae、Hiratsuka Masahiro、Hirasawa Noriyasu
  • Journal Title: European Journal of Pharmacology Volume: 851 Pages: 52-62
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.02.007
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A steroid alkaloid derivative 02F04 upregulates thymic stromal lymphopoietin expression slowly and continuously through a novel Gq/11-ROCK-ERK1/2 signaling pathway in mouse keratinocytes (2019)
  • Author(s): Weng Yan、Wang Jingwen、Yang Zhifu、Xi Miaomiao、Duan Jialin、Guo Chao、Yin Ying、Segawa Ryosuke、Moriya Takahiro、Yonezawa Takayuki、Cha Byung Yoon、Woo Je-Tae、Wen Aidong、Hirasawa Noriyasu
  • Journal Title: Cellular Signalling Volume: 57 Pages: 58-64
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2019.01.005
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Entrainment of the Circadian Clock in Neural Stem Cells by Epidermal Growth Factor is Closely Associated with ERK1/2-mediated Induction of Multiple Clock-related Genes (2018)
  • Author(s): Mogi A, Yomoda R, Kimura S, Tsushima C, Takouda J, Sawauchi M, Maekawa T, Ohta H, Nishino S, Kurita M, Mano N, Osumi N, Moriya T
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 379 Pages: 45-66
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2018.02.045
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction of thymic stromal lymphopoietin by a steroid alkaloid derivative in mouse keratinocytes. (2018)
  • Author(s): Weng Y, Mizuno N, Dong J, Segawa R, Yonezawa T, Cha BY, Woo JT, Moriya T, Hiratsuka M, Hirasawa N.
  • Journal Title: Int Immunopharmacol. Volume: 55 Pages: 28-37
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2017.11.045
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] EGFR transactivation is involved in TNF-α-induced expression of thymic stromal lymphopoietin in human keratinocyte cell line (2018)
  • Author(s): Segawa R, Shigeeda K, Hatayama T, Dong J, Mizuno N, Moriya T, Hiratsuka M, Hirasawa N
  • Journal Title: J Dermatol Sci Volume: 89 Issue: 3 Pages: 290-298
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.12.008
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Nickel ions bind to HSP90β and enhance HIF-1α-mediated IL-8 expression (2018)
  • Author(s): Asakawa S, Onodera R, Kasai K, Kishimoto Y, Sato T, Segawa R, Mizuno N, Ogasawara K, Moriya T, Hiratsuka M, Hirasawa N
  • Journal Title: Toxicology Volume: 395 Pages: 45-53
  • DOI: 10.1016/j.tox.2018.01.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pentanoic acid induces thymic stromal lymphopoietin production through Gq/11 and Rho-associated protein kinase signaling pathway in keratinocytes (2017)
  • Author(s): Mizuno N, Abe K, Morishita Y, Yamashita S, Segawa R, Dong J, Moriya T, Hiratsuka M, Hirasawa N
  • Journal Title: Int Immunopharmacol Volume: 50 Pages: 216-223
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2017.06.024
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Licochalcones extracted from Glycyrrhiza inflata inhibit platelet aggregation accompanied by inhibition of COX-1 activity (2017)
  • Author(s): Okuda-Tanino A, Sugawara D, Tashiro T, Iwashita M, Obara Y, Moriya T, Tsushima C, Saigusa D, Tomioka Y, Ishii K, Nakahata N
  • Journal Title: PLoS One Volume: １２
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Non-24-hour sleep-wake syndrome improved by low-dose valproic acid: a case report (2016)
  • Author(s): Kurita M, Moriya T, Nishino S, Hirata E, Hirasawa N, Okubo Y, Sato T
  • Journal Title: Neuropsychiatr Dis Treat Volume: １２ Pages: 3199-3203
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ラクトフェリンと体内時計と健康 (2018)
  • Author(s): 守屋孝洋
  • Organizer: ifia JAPAN-HFE JAPAN 2018セミナー
  • Invited
• [Presentation] ヒハツに高含有されるピペリン類縁物質の 内皮依存性血管弛緩機序の解明 (2018)
  • Author(s): 守屋孝洋、四方田 亮、蓮岡健太郎、及川茉佑子、 高橋信行、平澤典保、中畑則道
  • Organizer: 日本薬理学会第69回北部会
• [Presentation] EGF受容体刺激によるサーカディアン分子時計のリセット機構の解析 (2018)
  • Author(s): 四方田 亮、茂木 明日香、木村 隼也、平澤 典保、守屋 孝洋
  • Organizer: 日本薬理学会第69回北部会
• [Presentation] NOシグナルを介したラクトフェリンによる マウス体内時計の光同調促進作用機序の解析 (2018)
  • Author(s): 京田拓也、沢内美穂、對馬千沙都、木村隼也、平澤典保、桑田英文、 原田悦守、下川宏明、守屋孝洋
  • Organizer: 日本薬理学会第69回北部会
• [Presentation] ラクトフェリンによるマウス・サーカディアン時計の光環境適応機能の強化作用 (2018)
  • Author(s): 守屋孝洋、沢内美穂、京田拓也、平澤典、桑田英文、原田悦守
  • Organizer: 日本ラクトフェリン学会第8回学術集会
• [Presentation] ランチョンセミナー「「早起きは三文の徳」は本当か？ ～体内時計と健康、そしてラクトフェリン～」 (2018)
  • Author(s): 守屋孝洋
  • Organizer: 日本ラクトフェリン学会第8回学術集会
• [Presentation] ラクトフェリンによる体内時計の 光環境適応機能強化作用におけるLRP1-NOシグナル系の関与 (2018)
  • Author(s): 京田拓也、沢内美穂、平澤典保、 桑田英文、原田悦守、藤田幸輔、西口康二、中澤徹、下川宏明、守屋孝洋
  • Organizer: 日本ラクトフェリン学会第8回学術集会
  • Invited
• [Presentation] ヒハツ成分の末梢循環障害改善作用の 分子機序の解明研究 (2018)
  • Author(s): 守屋孝洋
  • Organizer: 丸善製薬・講演会
  • Invited
• [Presentation] 多機能性タンパク質ラクトフェリンによる体内時計の光同調促進作用機序の解析 (2017)
  • Author(s): 小林拓美1、沢内美穂1,2、桑田英文3、井上莉香1,2、對馬千沙都1,2、太田英伸4、程 肇5、平澤典保2、原田悦守6、守屋孝洋1,2
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: 東北大学川内キャンパス（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-25
• [Presentation] ガストリン放出ペプチド受容体刺激による体内時計のリセット機構の解析 (2017)
  • Author(s): 對馬 千沙都1,2, 小林 拓美1, 四方田 亮1,2, 佐々木 崇志1, 竹生田 淳1, 茂木 明日香1, 鈴木 登紀子1, 平澤 典保2, 小林 正樹3, 太田 英伸4, 守屋 孝洋1,2
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: 東北大学川内キャンパス（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-25
• [Presentation] 皮成長因子（EGF）受容体を介した分子時計の位相同調作用機序の解明研究 (2017)
  • Author(s): 四方田 亮, 茂木 明日香, 平澤 典保, 守屋 孝洋
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: 東北大学川内キャンパス（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-25
• [Presentation] The potentiating action of lactoferrin on the photic entrainment of the circadian clock in mice (2017)
  • Author(s): T. Moriya, T. Kobayashi, H. Kuwata, C. Tsushima, M. Sawauchi, N. Hirasawa, E. Harada
  • Organizer: 日本薬理学会第90回年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール他（長崎県長崎市）
  • Year and Date: 2017-03-15
• [Presentation] マウス体内時計の光リセッティングに対する牛由来ラクトフェリンによる促進作用機序の解析 (2017)
  • Author(s): 守屋孝洋
  • Organizer: ifia/HFE2017セミナー講演・第5回日本ラクトフェリン学会セミナー
  • Invited
• [Presentation] 多機能性タンパク質ラクトフェリンによる マウス体内時計の光リセット増強作用機序の解析 (2017)
  • Author(s): 守屋孝洋、沢内美穂、小林拓美、對馬千沙都、 平澤典保、桑田英文、原田悦守
  • Organizer: 日本薬理学会第68回北部会
• [Presentation] Gq/11 共役型受容体を介したガストリン放出ペプチドによる体内時計のリセット機構の解析 (2017)
  • Author(s): 對馬千沙都、木村隼也、四方田亮、平澤典保、小林正樹、太田英伸、守屋孝洋
  • Organizer: 日本薬理学会第68回北部会
• [Presentation] クレチン病モデルマウスにおける体内時計の機能異常と甲状腺ホルモン補充療法による改善効果 (2017)
  • Author(s): 蓮岡健太郎、内田克哉、對馬千沙都、井上莉香、木村隼也、井樋慶一、平澤典保、守屋孝洋
  • Organizer: 日本薬理学会第68回北部会
• [Presentation] The potentiating action of multifunctional glycoprotein, lactoferrin, on the photic entrainment of the mouse circadian rhythm via NO signaling (2017)
  • Author(s): Miho Sawauchi, Hideｆumi Kuwata, Takumi Kobayashi, Rika Inoue, Chisato Tsushima, Kentaro Hasuoka, Hidenobu Ohta, Hajime Tei, Masaki Kobayashi, Noriyasu Hirasawa, Etsumori Harada, Takahiro Moriya
  • Organizer: 第24回(2017年度)日本時間生物学会学術大会
• [Presentation] Mechanism of molecular clock entrainment by gastrin-releasing peptide via Gq/11-coupled receptor (2017)
  • Author(s): Chisato Tsushima, Shunya Kimura, Ryo Yomoda, Noriyasu Hirasawa, Masaki Kobayashi, Hidenobu Ohta, Takahiro Moriya
  • Organizer: 第24回(2017年度)日本時間生物学会学術大会
• [Presentation] The entrainment mechanisms of molecular clock by epidermal growth factor (EGF) receptor (2017)
  • Author(s): Ryo Yomoda, Asuka Mogi, Syunya Kimura, Chisato Tsushima, Noriyasu Hirasawa, Hidenobu Ohta, Takahiro Moriya
  • Organizer: 第24回(2017年度)日本時間生物学会学術大会
• [Presentation] The effect of hypothyroid during peri/neonatal period on the behavioral rhythm in adult mice (2017)
  • Author(s): Kentaro Hasuoka, Katsuya Uchida, Chisato Tsushima, Rika Inoue, Syunya Kimura, Keiichi Itoi, Noriyasu Hirasawa, Takahiro Moriya
  • Organizer: 第24回(2017年度)日本時間生物学会学術大会
• [Presentation] The potentiating action of bovine lactoferrin on the light entrainment of the circadian clock in mice (2017)
  • Author(s): Takahiro Moriya, Miho Sawauchi, Takumi Kobayashi, Chisato Tsushima, Hidefumi Kuwata, Noriyasu Hirasawa, Etsumori Harada
  • Organizer: XIIIth International Conference on Lactoferrin
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] がん治療における時間薬物療法の現状と課題 (2017)
  • Author(s): 守屋孝洋
  • Organizer: 第11回東北大学病院がんセミナー
  • Place of Presentation: 東北大学病院（宮城県仙台市）
  • Invited
• [Presentation] 恒明光環境下の発育が成長後のマウスにおける光マスキング効果に与える長期的な影響の解析 (2016)
  • Author(s): 井上莉香、Bastos Gilmara、鈴木登紀子、太田英伸、平澤典保、守屋孝洋
  • Organizer: 第23回日本時間生物学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋大学本山キャンパス（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2016-11-12
• [Presentation] ラクトフェリンによるマウス体内時計の光同調促進作用機序の解析 (2016)
  • Author(s): 小林拓美、桑田英文、井上莉香、對馬千沙都、沢内美穂、太田英伸、程 肇、小林正樹、平澤典保、原田悦守、守屋孝洋
  • Organizer: 第23回日本時間生物学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋大学本山キャンパス（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2016-11-12
• [Presentation] ガストリン放出ペプチド（GRP）受容体刺激による体内時計の同調機構の解析 (2016)
  • Author(s): 對馬千沙都、佐々木 崇志、小林拓美、竹生田 淳、茂木明日香、鈴木登紀子、平澤 典保、小林正樹、太田英伸、守屋孝洋
  • Organizer: 第23回日本時間生物学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋大学本山キャンパス（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2016-11-12
• [Presentation] 細胞外ATPレベルの概日リズム形成機序とプリン受容体を介した細胞時計シンクロ機構 (2016)
  • Author(s): 守屋孝洋、佐々木崇志、對馬千沙都、松岡 功、中畑則道
  • Organizer: Japan Purine Club2016
  • Place of Presentation: 東京慈恵会医科大学（東京都）
  • Year and Date: 2016-10-26
• [Presentation] 体内時計が生みだす薬物作用の概日リズム (2016)
  • Author(s): 守屋孝洋
  • Organizer: 第71回医薬品相互作用研究会シンポジウム
  • Place of Presentation: ホテルハマツ（福島県郡山市）
  • Year and Date: 2016-05-21
  • Invited
• [Presentation] ニューロン新生マーカー・BrdUの脳内分布における拡散型ヌクレオシドトランスポ ーター1（ENT1）の役割の解明 (2016)
  • Author(s): 木村隼也、吉田寛伸、竹生田 淳、Bastos Gilmara、鈴木登紀子、吉川雄朗、根本 亙、中川西 修、丹野孝一、谷内一彦、平澤典保、守屋孝洋
  • Organizer: 第67回日本薬理学会北部会
  • Place of Presentation: 北海道大学学術交流会館（北海道札幌市）
• [Presentation] マウス体内時計の光同調に対する牛由来ラクトフェリンによる促進作用機序の解析 (2016)
  • Author(s): 守屋孝洋、小林拓美、桑田英文、井上莉香、對馬千沙都、沢内美穂、太田英伸、程 肇、平澤典保、原田悦守
  • Organizer: 日本ラクトフェリン学会第7回学術集会
  • Place of Presentation: 昭和大学旗の台キャンパス（東京都）