Analysis to reveal the roles of TREK1 on cancer pain and to develop TREK1 agonists as novel analgesics for cancer patients

• Project/Area Number: 16K08568
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: General pharmacology
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: Miyano Kanako 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (50597888)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上園 保仁 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (20213340)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2016: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: TREK1チャネル / オピオイド受容体 / TRPチャネル / 疼痛 / TREK1 / 神経科学 / 薬理学

Outline of Final Research Achievements

The aim of the present study was to reveal the roles of TREK1 on cancer pain and to develop TREK1 agonists as novel analgesics for cancer patients. We first constructed cells stably expressing opioid receptors (ORs), which were reported to activate TREK1. We next established cells expressing TREK1 and cells simultaneously expressing TREK1 and μOR. We then investigated effects of opioid analgesics on TREK1 activation and performed screenings of novel TREK1 using these cells.
In the mean time, we established a novel chemotherapy-induced neuropathic pain (CINP) mouse model using carboplatin, which showed enhanced TRPA1 activation via cAMP-PKA-AKAP pathway and induced mechanical and cold allodynia. Using this CINP model, investigation of involvement of TREK1 activities on neuropathic pain are ongoing.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

TREK1活性化剤は、TREK1を介した細胞内外のイオンバランス調整により疼痛および鎮痛の両面での神経活性を制御し、結果として鎮痛作用を発揮させるため、既存の鎮痛薬に比較し有効かつ副作用や耐性の生じにくい鎮痛薬となり得る。本研究は、難治性疼痛の克服によりがん患者のがん治療の継続を可能にすることで治療の完遂を促し、患者のQOL向上に寄与するだけでなく患者の生命予後の延長にも貢献すると考える。

Research Products

• [Journal Article] Carboplatin Enhances the Activity of Human Transient Receptor Potential Ankyrin 1 through the Cyclic AMP-Protein Kinase A-A-Kinase Anchoring Protein (AKAP) Pathways (2019)
  • Author(s): Miyano Kanako、Shiraishi Seiji、Minami Koichiro、Sudo Yuka、Suzuki Masami、Yokoyama Toru、Terawaki Kiyoshi、Nonaka Miki、Murata Hiroaki、Higami Yoshikazu、Uezono Yasuhito
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 20 Issue: 13 Pages: 3271-3271
  • DOI: 10.3390/ijms20133271
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Possible biased analgesic of hydromorphone through the G protein-over β-arrestin-mediated pathway: cAMP, CellKey?, and receptor internalization analyses (2019)
  • Author(s): Manabe Sei、Miyano Kanako、Fujii Yuriko、Ohshima Kaori、Yoshida Yuki、Nonaka Miki、Uzu Miaki、Matsuoka Yoshikazu、Sato Tetsufumi、Uezono Yasuhito、Morimatsu Hiroshi
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 140 Issue: 2 Pages: 171-177
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.06.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neuropeptide oxytocin enhances μ opioid receptor signaling as a positive allosteric modulator. (2018)
  • Author(s): Meguro, Y., Miyano, K., Hirayama, S., Yoshida, Y., Ishibashi, N., Ogino, T., Fujii, Y., Manabe, S., Eto, M., Nonaka, M., Fujii, H., Ueta, Y., Narita, M., Sata, N., Yada, T., Uezono, Y.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci Volume: 137 Issue: 1 Pages: 67-75
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.04.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Novel Method for Determination of Methadone in the Serum by High-Performance Liquid Chromatography with Electrochemical Detection (2018)
  • Author(s): Kokubun, H., Takigawa, C., Miyano, K., Uezono, Y.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 41 Issue: 4 Pages: 649-651
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00691
  • NAID: 130006602527
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Usefulness for the combination of G-protein- and β-arrestin-biased ligands of μ-opioid receptors: Prevention of antinociceptive tolerance (2017)
  • Author(s): Tomohisa Mori, Naoko Kuzumaki, Takamichi Arima, Michiko Narita, Ryunosuke Tateishi, Takashige Kondo, Yusuke Hamada, Hirotsugu Kuwata, Miho Kawata, Mitsuaki Yamazaki, Kazuyuki Sugita, Akinobu Matsuzawa, Kanae Baba, Takayasu Yamauchi, Kimio Higashiyama, Miki Nonaka, Kanako Miyano, Yasuhito Uezono, Minoru Narita
  • Journal Title: Molecular Pain Volume: 13 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1177/1744806917740030
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ignavine: a novel allosteric modulator of the μ opioid receptor. (2016)
  • Author(s): Ohbuchi K, Miyagi C, Suzuki Y, Mizuhara Y, Mizuno K, Omiya Y, Yamamoto M, Warabi E, Sudo Y, Yokoyama A, Miyano K, Hirokawa T, Uezono Y.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Issue: 1 Pages: 31748-31748
  • DOI: 10.1038/srep31748
  • NAID: 120007129422
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ２つのμオピオイド受容体下流シグナル経路に対する医療用麻薬の及ぼす影響の比較解析． (2020)
  • Author(s): 真鍋星、宮野加奈子、溝渕有助、上園瑛子、大島佳織、小松茜、野中美希、松岡義和、佐藤哲文、森松博史、上園保仁．
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] オキシトシンのδおよびκオピオイド受容体に対するpositive allosteric modulator（PAM）の解析． (2020)
  • Author(s): 吉田有輝、高橋英希、小野晴香、目黒由行、宮野加奈子、野中美希、水口貴章、平山重人、小林正樹、藤井秀明、樋上賀一、上園 保仁.
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] クリニカルクエスチョンに根ざした種々の難治性疼痛（痛みのアンメットメディカルニーズ）を克服するための新規鎮痛薬開発～そのup-to-date～;． (2019)
  • Author(s): 上園保仁.
  • Organizer: 第13回日本緩和医療薬学会年会
• [Presentation] 末梢神経障害で起こるしびれ・痛みへの対応 漢方製剤の利用とそれを支える科学的エビデンス． (2019)
  • Author(s): 上園保仁．
  • Organizer: 第24回日本緩和医療学会学術大会
• [Presentation] オキシトシンニューロン制御に関与するオキシトシン受容体ならびにK＋チャネルに対するシグナル解析． (2019)
  • Author(s): 上園保仁．
  • Organizer: 第72回日本自律神経学会総会
  • Invited
• [Presentation] がん患者の生活の質の向上に貢献する漢方薬:基礎・臨床研究に基づく適切な処方選択． (2019)
  • Author(s): 上園保仁、宮野加奈子．
  • Organizer: 第29回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 立体的かつ構造改変が容易な新規合成法の確立およびオピオイド受容体に対する効果の解析ー新規医療用麻薬の開発を目指してー． (2019)
  • Author(s): 田口あい、高森太郎、田崎若葉、大島佳織、唐木文霞、宮野加奈子、平山重人、羽田紀康、吉澤一巳、藤井秀明、上園保仁．
  • Organizer: 第13回日本緩和医療薬学会年会
• [Presentation] がん性疼痛のオピオイド鎮痛増強薬としてのOxytocinの有用性に関する研究． (2019)
  • Author(s): 高橋英希、吉田有輝、水口貴章、平山重人、宮野加奈子、樋上賀一、藤井秀明、上園保仁．
  • Organizer: 第13回日本緩和医療薬学会年会
• [Presentation] 立体的構造を有する創薬候補化合物ライブラリーを用いたオピオイド受容体およびTRP channelファミリーに対する活性評価 -新規鎮痛薬開発の基盤構築を目指して-． (2019)
  • Author(s): 田崎若葉、高森太朗、田口あい、唐木文霞、宮野加奈子、羽田紀康、平山重人、藤井秀明、上園保仁．
  • Organizer: 第140回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] オキシトシンはμおよびκオピオイド受容体に対しpositive allosteric modulator (PAM)として作用する． (2019)
  • Author(s): 吉田有輝、高橋英希、小野晴香、目黒由行、宮野加奈子、野中美希、水口貴章、平山重人、小林正樹、藤井秀明、樋上賀一、上園保仁．
  • Organizer: 第141回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 経皮吸収性を有する新規オピオイド製剤開発に向けた、各オピオイド受容体発現細胞を用いた基礎実験． (2019)
  • Author(s): 小松茜、真鍋星、宮野加奈子、中山大輔、大島佳織、吉田有輝、野中美希、黒田唯、溝渕有助、上園瑛子、上園保仁．
  • Organizer: 第72回日本薬理学会西南部会
• [Presentation] μ-δオピオイド受容体ヘテロダイマー選択的作動薬創出を志向したCYM51010誘導体合成． (2019)
  • Author(s): 渡邊彩花、高橋直樹、染谷僚人、加賀谷龍、松嶋あおば、田口あい、大島佳織、石橋尚人、平山重人、宮野加奈子、伊藤謙之介、上園保仁、藤井秀明．
  • Organizer: 第37回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] オキシトシンはκオピオイド受容体に対しpositive allosteric modulator（PAM）として作用する． (2019)
  • Author(s): 吉田有輝、高橋英希、小野晴香、目黒由行、宮野加奈子、野中美希、水口貴章、平山重人、小林正樹、藤井秀明、樋上賀一、上園保仁．
  • Organizer: 日本生理学会第249回生理学東京懇話会
• [Presentation] オキシトシンがμオピオイド受容体のPAM作用を示すために必要なアミノ酸部位の検討． (2019)
  • Author(s): 水口貴章、山崎杏美、高橋英希、吉田有輝、小野晴香、山内梨瑳、宮野加奈子、伊藤謙之介、上園保仁、藤井秀明．
  • Organizer: 第11回北里化学シンポジウム
• [Presentation] Characterization of the properties of four opioid analgesics approved in Japan with cells stably expressing µORs using the CellKeyTM and GloSensorTM cAMP assay systems. (2018)
  • Author(s): Manabe, S., Miyano, K., Ogino, T., Ohshima, K., Uzu, M., Nonaka, M., Matsuoka, Y., Sato, T., Morimatsu, H., Uezono, Y.
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Molecular characterization and comparison of the effects of several opioid agonists clinically used in Japan - Using the CellKeyTM and internalization assays with stable cells expressing opioid µ, δ or µ/δ dimerized receptors. (2018)
  • Author(s): Fujii, Y., Miyano, K., Oshima, K., Manabe, S., Someya, R., Yoshizawa, K., Morimatsu, H., Iseki, M., Inada, E., Uezono, Y.
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] オピオイド依存・耐性を起こさない新薬開発をめざして -オピオイド受容体シグナル解析に基づく創薬-． (2018)
  • Author(s): 上園保仁、宮野加奈子．
  • Organizer: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Invited
• [Presentation] 本邦における新規医療麻薬ヒドロモルフォンの特性の解析：他オピオイド製剤の特性との比較検討を通して． (2018)
  • Author(s): 真鍋星、宮野加奈子、松岡義和、佐藤哲文、森松博史、上園保仁．
  • Organizer: 日本麻酔科学会第65回学術集会
• [Presentation] 各種医療用麻薬の鎮痛効果におけるオピオイド二量体受容体の役割-μ、κおよび新規作製μ/κ二量体受容体安定発現細胞を用いた比較解析-． (2018)
  • Author(s): 大島佳織、宮野加奈子、石橋尚人、大道容子、藤井百合子、真鍋星、宇津美秋、野中美希、藤井秀明、吉澤一巳、上園保仁．
  • Organizer: 第12回日本緩和医療薬学会年会
• [Presentation] 経皮吸収性を有する新規MOR agonistの創出． (2018)
  • Author(s): 中山大輔、鈴木啓介、川瀬由美、上田健二郎、小林英毅、宮野加奈子、上園保仁．
  • Organizer: 第12回日本緩和医療薬学会年会
• [Presentation] 経皮吸収性を指向した化合物スクリーニングによる新規μオピオイド受容体アゴニストの創出． (2018)
  • Author(s): 中山大輔、鈴木啓介、川瀬由美、上田健二郎、小林英毅、宮野加奈子、上園保仁．
  • Organizer: 第40回日本疼痛学会
• [Presentation] 医療用麻薬及びμ/δオピオイド受容体作動薬による各種オピオイド受容体の活性評価． (2018)
  • Author(s): 藤井百合子、宮野加奈子、大島佳織、真鍋星、染谷僚人、吉澤一巳、森松博史、井関雅子、稲田英一、上園保仁．
  • Organizer: 日本ペインクリニック学会第52回大会
• [Presentation] 立体的かつ構造改変が容易な創薬候補化合物群の探索 -CellKeyTMアッセイシステムを用いて-． (2018)
  • Author(s): 芦沢夏鈴、梅本翔、染谷僚人、唐木文霞、江藤萌子、野中美希、宇津美秋、宮野加奈子、平山重人、藤井秀明、上園保仁．
  • Organizer: 第138回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] モルヒネの３次元構造をもとに設計された新規化合物の各オピオイド受容体に対するアゴニスト活性の解析-CellKeyTMシステムによる細胞アッセイを用いて-． (2018)
  • Author(s): 染谷僚人、芦沢夏鈴、江藤萌子、平山重人、伊藤謙之介、宇津美秋、野中美希、宮野加奈子、藤井秀明、上園保仁．
  • Organizer: 第138回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 解熱鎮痛薬Acetaminophenおよびその代謝産物AM404のオピオイド受容体活性に対する効果～がん性疼痛コントロールの向上を目指して～. (2017)
  • Author(s): 宮野加奈子、松出知子、大栗宝子、荻野拓海、大道容子、江藤萌子、野中美希、横山徹、白石成二、樋上賀一、藤井秀明、上園保仁.
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール (長崎県長崎市)
  • Year and Date: 2017-03-15
• [Presentation] 麻酔および緩和ケアで用いられるレミフェンタニルおよびフェンタニルの薬理学的特性解析とその比較. (2017)
  • Author(s): 石橋尚人、倉田眞治、大道容子、荻野拓海、大栗宝子、松出知子、江藤萌子、宮野加奈子、野中美希、南浩一郎、藤井秀明、樋上賀一、鮎瀬卓郎、上園保仁.
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール (長崎県長崎市)
  • Year and Date: 2017-03-15
• [Presentation] ブシ末含有成分であるイグナビンは、オピオイドレセプターに対するアロステリック制御を介して鎮痛効果を発揮する. (2017)
  • Author(s): 下堀知香、大渕勝也、水原康晴、鈴木康之、大宮雄司、山本雅浩、宮野加奈子、上園保仁、広川貴次.
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール (長崎県長崎市)
  • Year and Date: 2017-03-15
• [Presentation] Oxytocin involvement of μ-opioid receptor-mediated analgesia and relationship between functions of oxytocin and kamikihito, a Japanese kampo medicine. (2017)
  • Author(s): Uezono, Y., Meguro, Y., Miyano, K., Hirayama, S., Ogino, T., Ishibashi, N., Yoshida, Y., Fujii, H., Higami, Y.
  • Organizer: International Society for Autonomic Neuroscience 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] オピオイドの効かないがん患者の疼痛に対する新規治療法確立のための基礎研究. (2017)
  • Author(s): 上園保仁、宮野加奈子.
  • Organizer: 第37回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] ヒドロモルフォンのオピオイド受容体を介した薬理学的特性の解析-既存の医療用麻薬との比較- (2017)
  • Author(s): 宮野加奈子、大道容子、石橋尚人、今井康太、荻野拓海、野中美希、南浩一郎、平山重人、吉澤一巳、藤井秀明、上園保仁.
  • Organizer: 第11回日本緩和医療薬学会年会
• [Presentation] 脂肪組織または臍帯組織由来ヒト間葉系幹細胞の全身性投与は神経障害性疼痛を緩和する. (2017)
  • Author(s): 宮野加奈子、池畑農、白石成二、隠岐勝幸、上園保仁.
  • Organizer: 日本ペインクリニック学会第51回大会
• [Presentation] 脂肪組織および臍帯組織由来ヒト間葉系幹細胞は神経障害性疼痛を改善させる. (2017)
  • Author(s): 宮野加奈子、池畑農、隠岐勝幸、白石成二、野中美希、宇津美秋、上園保仁.
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 間葉系幹細胞の全身性投与は神経障害性疼痛を緩和する. (2017)
  • Author(s): 池畑農、宮野加奈子、大島佳織、吉田有輝、隠岐勝幸、白石成二、野中美希、宇津美秋、吉澤一巳、樋上賀一、上園保仁.
  • Organizer: 第137回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] オピオイド耐性に関与するオピオイド受容体インターナリゼーションへのAcetaminophenおよびAM404の効果解析ー可視化Halotag融合オピオイド受容体発現細胞を用いて. (2016)
  • Author(s): 大道容子、大栗宝子、川合田恵美、根本悦子、横山明信、宮野加奈子、山川央、松出知子、江藤萌子、佐藤汐莉、平山重人、野中美希、南浩一郎、横山徹、白石成二、長瀬隆弘、藤井秀明、上園保仁.
  • Organizer: 第69回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 松山大学 (愛媛県松山市)
  • Year and Date: 2016-11-26
• [Presentation] Acetaminophenの有効代謝産物であるAM404の誘導体によるμ、δ、κオピオイド受容体への効果の解析. (2016)
  • Author(s): 荻野拓海、上野正義、松出知子、根本悦子、平山重人、横山明信、大栗宝子、川合田恵美、宮野加奈子、江藤萌子、佐藤汐莉、野中美希、白石成二、藤井秀明、上園保仁.
  • Organizer: 第69回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 松山大学 (愛媛県松山市)
  • Year and Date: 2016-11-26
• [Presentation] がん性疼痛コントロールの向上を目指した解熱鎮痛薬Acetaminophenおよびその代謝産物AM404の薬理作用の解析. (2016)
  • Author(s): 宮野加奈子、江藤萌子、野中美希、横山徹、白石成二、上園保仁.
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 （神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] オピオイド受容体PAMを志向したAM404類縁体の合成研究. (2016)
  • Author(s): 上野正義、平山重人、唐木文霞、伊藤謙之介、大栗宝子、松出知子、宮野加奈子、上園保仁、藤井秀明.
  • Organizer: 第60回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 東京大学大学院薬学系研究科山上会館 (東京都文京区)
  • Year and Date: 2016-09-17
• [Presentation] Acetaminophenおよびその代謝産物AM404の種々のオピオイド受容体作動薬に対する効果の解析ー新規ラベルフリーCellKeyTMアッセイシステムを用いてー. (2016)
  • Author(s): 松出知子、根本悦子、横山明信、西村瞳、川合田恵美、佐藤汐莉、江藤萌子、大栗宝子、宮野加奈子、白石成二、平山重人、藤井秀明、上園保仁.
  • Organizer: 第134回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 国際医療福祉大学 (栃木県大田原市)
  • Year and Date: 2016-07-09
• [Presentation] オピオイド耐性に関与するオピオイド受容体インターナリゼーションへのAcetaminophenおよびAM404の効果解析ー可視化Halotagオピオイド受容体を用いてー. (2016)
  • Author(s): 大栗宝子、川合田恵美、根本悦子、石橋尚人、大道容子、宮野加奈子、山川央、平山重人、白石成二、長瀬隆弘、藤井秀明、上園保仁.
  • Organizer: 第134回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 国際医療福祉大学 (栃木県大田原市)
  • Year and Date: 2016-07-09
• [Presentation] 解熱鎮痛薬アセトアミノフェンおよびその代謝産物AM404は医療用麻薬によるオピオイド受容体活性を増強する. (2016)
  • Author(s): 宮野加奈子、松出知子、大栗宝子、南浩一郎、藤井秀明、上園保仁.
  • Organizer: 第129回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 広島県医師会館 (広島県広島市)
  • Year and Date: 2016-06-24
• [Book] Methods in Pharmacology and Toxicology, Herbal Medicines. (2016)
  • Author(s): Uezono, Y., Miyano, K.
  • Total Pages: 264
  • Publisher: Springer Science
• [Remarks] 国立がん研究センター がん患者病態生理研究分野
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/cancer_pathophysiology/index.html
• [Remarks] 国立がん研究センター がん患者病態生理研究分野 論文業績
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/cancer_pathophysiology/paper/index.html
• [Remarks] 国立がん研究センター研究所 がん患者病態生理研究分野 ホームページ
  • URL: http://www.nccri.ncc.go.jp/s014/