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Regulation of intestinal and hepatic immunity by vitamin D receptor signaling

Research Project

Project/Area Number 16K08632
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field Pathological medical chemistry
Research InstitutionNihon University

Principal Investigator

MAKISHIMA Makoto  日本大学, 医学部, 教授 (70346146)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
KeywordsビタミンD受容体 / 肝障害 / 炎症 / Kupffer細胞 / 活性酸素種 / 貪食能 / 胆汁酸 / ビタミンD誘導体 / 肝炎 / ケノデオキシコール酸 / リトコール酸 / 大腸炎 / 核内受容体 / NKT細胞 / サイトカイン / 免疫学 / 栄養学 / 脂質 / シグナル伝達 / 生理活性
Outline of Final Research Achievements

We investigated the non-calcemic roles of vitamin D receptor (VDR) signaling in the liver and intestine, specifically in hepatic immune cells. Decreased levels of reactive oxygen species and decreased phagocytic activity in hepatic immune cells, such as resident Kupffer cells, were involved in attenuated concanavalin-A-induced acute hepatitis in VDR-knockout mice, indicating that VDR plays a role in hepatic immune functions. Oral administration of 1,25(OH)2D3 induced VDR target gene expression effectively in the duodenum and jejunum, and lithocholic acid administration increased target gene expression selectively in the ileum. VDR deletion decreased urinary bile acid excretion and increased plasma bile acid levels in mice fed a chow supplemented with chenodeoxycholic acid. Thus, VDR signaling regulates hepatic and intestinal functions, including immunity and bile acid metabolism.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

VDRの非カルシウム作用として炎症抑制作用が知られているが、我々の研究成果は、VDRが常在性Kupffer細胞などの肝臓免疫細胞の機能発現に重要であることを初めて示したものである。ビタミンDの不足状態は、B型及びC型ウイルス性肝炎の増悪因子だが、我々の示したVDRの自然免疫機能の関与が考えられる。また、リトコール酸が下部小腸選択的にVDRに作用し、VDR欠損は胆汁酸代謝に影響を与えるとの知見は、胆汁酸-VDRシグナルを介した腸内細菌と生体の相互作用を裏付けるものである。腸管・肝臓におけるビタミンD/胆汁酸-VDRシグナリングの研究成果は、生活習慣病や免疫疾患の病態の解明へ応用できる。

Report

(5 results)
  • 2019 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2018 Research-status Report
  • 2017 Research-status Report
  • 2016 Research-status Report
  • Research Products

    (20 results)

All 2019 2018 2017 2016 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (13 results) (of which Invited: 2 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] Universidad de Santiago de Compostela(スペイン)

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    • Author(s)
      Naoki Umeda, Kaori Endo-Umeda, Hiroyuki Nakashima, Shigeaki Kato, Shuhji Seki, and Makoto Makishima
    • Journal Title

      Journal of Leukocyte Biology

      Volume: 106 Issue: 4 Pages: 791-801

    • DOI

      10.1002/jlb.3hi0219-048r

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    • Author(s)
      Michiyasu Ishizawa, Daisuke Akagi, and Makoto Makishima
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 19 Issue: 7 Pages: 1975-1975

    • DOI

      10.3390/ijms19071975

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dual conformation of the ligand induces the partial agonistic activity of retinoid X receptor α (RXRα)2018

    • Author(s)
      Yurina Miyashita, Nobutaka Numoto, Sundaram Arulmozhiraja, Shogo Nakano, Naoya Matsuo, Kanade Shimizu, Osamu Shibahara, Michiko Fujiwara, Hiroki Kakuta, Sohei Ito, Teikichi Ikura, Nobutoshi Ito, Hiroaki Tokiwa
    • Journal Title

      FEBS Letters

      Volume: 593(2) Issue: 15 Pages: 242-250

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.8b00427

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  • [Journal Article] Control of inflammatory bowel disease and colorectal cancer by synthetic vitamin D receptor ligands2016

    • Author(s)
      Ichiro Takada, Makoto makishima
    • Journal Title

      Current Medicinal Chemistry

      Volume: 23 Issue: 9 Pages: 868-875

    • DOI

      10.2174/0929867323666161202145509

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      石澤通康、前川和樹、常盤広明、Antonio Mourino、風間智彦、松本太郎、槇島誠、山田幸子
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      石澤通康、Rocio Otero、沼本修孝、伊倉貞吉、伊藤暢聡、常盤広明、Antonio Mourino、槇島 誠、山田 幸子
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      梅田(遠藤)香織、梅田直、中島弘幸、加藤茂明、関修司、槇島誠
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  • [Presentation] 核内受容体による肝臓免疫と脂質代謝調節2018

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      梅田直、梅田(遠藤)香織、中島弘幸、加藤茂明、関修司、槇島誠
    • Organizer
      第361回脂溶性ビタミン総合研究委員会
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  • [Presentation] Con-A誘導性急性肝炎モデルマウスにおけるVDRの肝免疫調節作用2017

    • Author(s)
      梅田(遠藤)香織, 梅田 直, 中島弘幸, 関 修司, 槇島 誠
    • Organizer
      第3回Neo Vitamin D Workshop学術集会
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  • [Presentation] ビタミンDの肝臓における免疫・炎症調節作用2017

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      梅田(遠藤)香織
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  • [Presentation] ビタミンD受容体の糞中胆汁酸代謝への関与2017

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      石澤通康, 槇島誠
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  • [Presentation] Con-A誘導性急性肝炎モデルマウスにおけるビタミンD受容体による肝免疫調節作用2016

    • Author(s)
      梅田 直, 梅田(遠藤)香織, 中島弘幸, 関 修司, 槇島 誠
    • Organizer
      第39回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-11-30
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  • [Remarks] 日本大学医学部生体機能医学系生化学分野

    • URL

      https://www.med.nihon-u.ac.jp/~biochem/index.html

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  • [Remarks] 日本大学医学部生化学

    • URL

      http://www.med.nihon-u.ac.jp/~biochem/index.html

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      2016 Research-status Report

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Published: 2016-04-21   Modified: 2021-02-19  

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