Cross-organ analysis of DNA methylation alteration during multi-organ carcinogenesis

• Project/Area Number: 16K08720
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Experimental pathology
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: Arai Eri 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 専任講師 (40446547)
• Research Collaborator: KANAI Yae ; OHARA Kentaro ; GOTOH Masahiro
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: DNAメチル化 / 発がん / 臓器共通性 / 胃がん / 臓器特異性 / がん / エピゲノム / 臓器横断的 / 胃 / DNA methylation / cancer / development / kidney / liver / lung / stomach / breast / 病理学 / 腫瘍 / エピジェネティクス

Outline of Final Research Achievements

Genes encoding transcription factors involved in development and differentiation are commonly methylated in multiple organ cancers. Disruption of the differentiated state may be a common feature of DNA methylation alterations during carcinogenesis.
Gastric carcinoma-specific DNA hypermethylation was identified based on methylome analysis of multiple organs. Our criteria may be useful for detecting the primary organ in cases of cancer of unknown primary site. Specific DNA hypermethylation was not observed only in gastric carcinoma but also in noncancerous gastric tissue. Specific DNA hypermethylation may not occur cancer-specific but organ-specific, and not be a functional event but a surrogate marker for gastric tissue.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまで臓器毎に報告されてきたがんのDNAメチル化異常について、臓器横断的に解析することにより臓器共通性と臓器特異性を見出したことが本研究の独創性と重要性である。一般的にがんでは、細胞の分化に関わる遺伝子のDNAメチル化に異常があり、分化状態が不安定になることが細胞ががんになる際の特徴であると考えられた。DNAメチル化はヒトの発生過程で臓器・細胞特異的に形成されることに着目し、原発不明がんの原発臓器診断において有用な臓器特異的マーカーのない胃がんの臓器特異的DNAメチル化診断指標を同定した。

Research Products

• [Journal Article] Establishment of Patient-Derived Organoids and Drug Screening for Biliary Tract Carcinoma. (2019)
  • Author(s): Saito Y, Muramatsu T, Kanai Y, Ojima H, Sukeda A, Hiraoka N, Arai E, Sugiyama Y, Matsuzaki J, Uchida R, Yoshikawa N, Furukawa R, Saito H.
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 27 Issue: 4 Pages: 1265-1276
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.03.088
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genome-wide DNA methylation profile of early-onset endometrial cancer: Its correlation with genetic aberrations and comparison with late-onset endometrial cancer. (2019)
  • Author(s): Makabe T, Arai E, Hirano T, Ito N, Fukamachi Y, Takahashi Y, Hirasawa A, Yamagami W, Susumu N, Aoki D, Kanai Y.
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 印刷中 Issue: 5 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz046
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 乳頭状腎細胞癌 (2019)
  • Author(s): 新井恵吏、金井弥栄
  • Journal Title: 病理と臨床臨時増刊号「肉眼病理 症例から探る鑑別のヒント」 Volume: 37 Pages: 253-255
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 嫌色素細胞がんとオンコサイトーマ (2019)
  • Author(s): 新井恵吏、金井弥栄
  • Journal Title: 病理と臨床臨時増刊号「肉眼病理 症例から探る鑑別のヒント」 Volume: 37 Pages: 256-258
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 集合管癌 (2019)
  • Author(s): 新井恵吏、金井弥栄
  • Journal Title: 病理と臨床臨時増刊号「肉眼病理 症例から探る鑑別のヒント」 Volume: 37 Pages: 259-261
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 精巣胚細胞腫瘍 (2019)
  • Author(s): 新井恵吏、金井弥栄
  • Journal Title: 病理と臨床臨時増刊号「肉眼病理 症例から探る鑑別のヒント」 Volume: 37 Pages: 294-296
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 精巣悪性リンパ腫 (2019)
  • Author(s): 新井恵吏、金井弥栄
  • Journal Title: 病理と臨床臨時増刊号「肉眼病理 症例から探る鑑別のヒント」 Volume: 37 Pages: 297-298
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 精巣胚細胞腫瘍の転移 (2019)
  • Author(s): 新井恵吏、金井弥栄
  • Journal Title: 病理と臨床臨時増刊号「肉眼病理 症例から探る鑑別のヒント」 Volume: 37 Pages: 299-301
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Feasibility of methylome analysis using small amounts of genomic DNA from formalin-fixed paraffin-embedded tissue. (2018)
  • Author(s): Ohara K, Arai E, Takahashi Y, Fukamachi Y, Ito N, Maeshima AM, Fujimoto H, Yoshida T, Kanai Y.
  • Journal Title: Pathol Int Volume: 68 Issue: 11 Pages: 633-635
  • DOI: 10.1111/pin.12716
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Epigenome mapping of human normal purified hepatocytes: personal epigenome variation and genome-epigenome correlation. (2018)
  • Author(s): Arai E, Miura F, Totoki Y, Yamashita S, Tian Y, Gotoh M, Ojima H, Nakagawa H, Takahashi Y, Nakamura H, Hama N, Kato M, Kimura H, Suzuki Y, Ito T, Shibata T, Kanai Y.
  • Journal Title: Epigenomics Volume: 10 Issue: 7 Pages: 955-979
  • DOI: 10.2217/epi-2017-0111
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Adhesive intestinal obstruction increases the risk of intestinal perforation in peritoneal dialysis patients: a case report. (2018)
  • Author(s): Fujii K, Washida N, Arai E, Tsuruta M, Wakino S, Itoh H.
  • Journal Title: BMC Nephrol Volume: 19 Issue: 1 Pages: 153-153
  • DOI: 10.1186/s12882-018-0954-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel method for DNA methylation analysis using high-performance liquid chromatography and its clinical application. (2018)
  • Author(s): Yotani T, Yamada Y, Arai E, Tian Y, Gotoh M, Komiyama M, Fujimoto H, Sakamoto M, Kanai Y.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 109 Issue: 5 Pages: 1690-1700
  • DOI: 10.1111/cas.13566
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Japanese Society of Pathology Guidelines on the handling of pathological tissue samples for genomic research: Standard operating procedures based on empirical analyses. (2018)
  • Author(s): Kanai Y, Nishihara H, Miyagi Y, Tsuruyama T, Taguchi K, Katoh H, Takeuchi T, Gotoh M, Kuramoto J, Arai E, Ojima H, Shibuya A, Yoshida T, Akahane T, Kasajima R, Morita KI, Inazawa J, Sasaki T, Fukayama M, Oda Y.
  • Journal Title: Pathology International Volume: 68 Issue: 2 Pages: 63-90
  • DOI: 10.1111/pin.12631
  • NAID: 120007134466
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] がんのエピゲノム異常 (2018)
  • Author(s): 新井恵吏
  • Journal Title: 肝胆膵 Volume: 76(5) Pages: 859-865
• [Journal Article] 腎・尿路腫瘍の分子病理学 (2017)
  • Author(s): 新井恵吏
  • Journal Title: 臨床病理 Volume: 65(9) Pages: 1018-1027
• [Journal Article] 腎癌 IX. 特論 8. エピゲノム異常 (2017)
  • Author(s): 新井恵吏、金井弥栄
  • Journal Title: 日本臨牀 Volume: 75/増刊6 Pages: 417-421
• [Journal Article] 個別化治療へ繋げる発がんエピゲノム研究 (2017)
  • Author(s): 新井恵吏
  • Journal Title: 細胞 Volume: 49(8) Pages: 21-25
• [Journal Article] Anti-SIRPα antibodies as a potential new tool for cancer immunotherapy. (2017)
  • Author(s): Yanagita T, Murata Y, Tanaka D, Motegi S, Arai E, Daniwijaya EW, Hazama D, Washio K, Saito Y, Kotani T, Ohnishi H, Oldenborg PA, Verjan Garcia N, Miyasaka M, Ishikawa O, Kanai Y, Komori T, Matozaki T.
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 2 Issue: 1
  • DOI: 10.1172/jci.insight.89140
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genes involved in development and differentiation are commonly methylated in cancers derived from multiple organs: A single-institutional methylome analysis using 1007 tissue specimens. (2017)
  • Author(s): Ohara K, Arai E*, Takahashi Y, Ito N, Shibuya A, Tsuta K, Kushima R, Tsuda H, Ojima H, Fujimoto H, Watanabe S, Katai H, Kinoshita T, Shibata T, Kohno T, Kanai Y.
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 38 Pages: 241-251
  • DOI: 10.1093/carcin/bgw209
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Genome-wide DNA methylation analysis during non-alcoholic steatohepatitis-related multistage hepatocarcinogenesis: comparison with hepatitis virus-related carcinogenesis. (2017)
  • Author(s): Kuramoto J, Arai E, Tian Y, Funahashi N, Hiramoto M, Nammo T, Nozaki Y, Takahashi Y, Ito N, Shibuya A, Ojima H, Sukeda A, Seki Y, Kasama K, Yasuda K, Kanai Y.
  • Journal Title: Carcinogenesis. Volume: 38 Issue: 3 Pages: 261-270
  • DOI: 10.1093/carcin/bgx005
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Lipidomic Signatures and Associated Transcriptomic Profiles of Clear Cell Renal Cell Carcinoma. (2016)
  • Author(s): Saito K, Arai E, Maekawa K, Ishikawa M, Fujimoto H, Taguchi R, Matsumoto K, Kanai Y, Saito Y.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 6 Issue: 1 Pages: 28932-28932
  • DOI: 10.1038/srep28932
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Integrated analysis of genetic and epigenetic alterations in gastric carcinomas (2019)
  • Author(s): Yang M, Arai E, Sakamoto H, Totsuka H, Taniguchi H, Katai H, Yoshida T, Kanai Y
  • Organizer: American Association of Cancer Reserach Annual Meeting 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Intratumor DNA methylation heterogeneity reflects differentiation plasticity and malignant progression of human glioblastoma: Amethylome analysis using microdissected specimens. (2019)
  • Author(s): Ohara K, Arai E, Sasaki H, Nakatsukasa M, Yoshida K, Kanai Y
  • Organizer: 11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genome-wide DNA methylation analysis in nonalcoholic steatohepatitis-related hepatocellular carcinomas. (2019)
  • Author(s): Tian Y, Arai E, Kuramoto J, Makiuchi S, Tsuda N, Ojima H, Fukamachi Y, Takahashi Y, Hiraoka N, Yoshida T, Kanai Y
  • Organizer: 11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genome-wide DNA methylation analysis during non-alcoholic steatohepatitis-related multistage hepatocarcinogenesis: Comparison with hepatitis virus-related carcinogenesis (2018)
  • Author(s): Kuramoto J, Arai E, Tian Y, Funahashi N, Hiramoto M, Nammo T, Nozaki Y, Takahashi Y, Ito N, Shibuya A, Ojima H, Sukeda A, Seki Y, Kasama K, Yasuda K, Kanai Y
  • Organizer: American Association of Cancer Reserach Annual Meeting 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腎細胞がんにおけるmiR-200ファミリーの作用解析 (2018)
  • Author(s): 後藤政広、新井恵吏、吉田輝彦、金井弥栄
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] メチローム解析に基づいた胃がん特異的DNAメチル化マーカーの開発 (2018)
  • Author(s): 亀山真一、新井恵吏、田迎、伊藤菜々子、澁谷亜矢子、谷口浩和、吉田輝彦、金井弥栄
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 若年性子宮体がんのゲノム網羅的DNAメチル化プロファイル (2018)
  • Author(s): 真壁健、新井恵吏、平沢晃、山上亘、進伸幸、青木大輔、金井弥栄
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 組織学的に特記すべき所見を示さない肝に発生する病因不明の肝細胞がんのエピゲノム異常 (2018)
  • Author(s): 牧内里美、新井恵吏、藏本純子、田迎、深町幸宏、高橋順子、平岡伸介、吉田輝彦、金井弥栄
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] miR-27bに制御されるCSF1による腎癌組織マクロファージの浸潤 (2018)
  • Author(s): 松本大地、田中敬祐、新井恵吏、金井弥栄、大多茂樹、河上裕
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 臨床試料を用いた単層・複層オミックス解析によるヒト発がん分子機構の研究 (2018)
  • Author(s): 新井恵吏
  • Organizer: 第107回日本病理学会総会
  • Invited
• [Presentation] ゲノム・エピゲノム統合解析による胃発がん分子機構の解明 (2018)
  • Author(s): 楊夢ハン、新井恵吏、坂本裕美、戸塚裕彦、谷口浩和、吉田輝彦、金井弥栄
  • Organizer: 第107回日本病理学会総会
• [Presentation] 肝炎ウイルス感染・アルコール多飲・脂肪肝を伴わない肝発がんのエピゲノム異常 (2018)
  • Author(s): 西里美、新井恵吏、藏本純子、田迎、深町幸宏、高橋順子、平岡伸介、吉田輝彦、金井弥栄
  • Organizer: 第107回日本病理学会総会
• [Presentation] メチローム解析に基づいた胃がん特異的DNAメチル化マーカーの探索 (2018)
  • Author(s): 亀山真一、新井恵吏、田迎、伊藤菜々子、澁谷亜矢子、谷口浩和、吉田輝彦、金井弥栄
  • Organizer: 第107回日本病理学会総会
• [Presentation] Genes involved in development and differentiation are commonly methylated in cancers derived from multiple organs: A single-institutional methylome analysis using 1007 tissue specimens. (2017)
  • Author(s): Ohara K, Arai E, Takahashi Y, Ito N, Shibuya A, Tsuta K, Kushima R, Tsuda H, Ojima H, Fujimoto H, Watanabe S, Katai H, Kinoshita T, Shibata T, Kohno T, Kanai Y.
  • Organizer: American Association of Cancer Reserach Annual Meeting 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝炎由来肝発がん過程におけるゲノム網羅的DNAメチル化解析． (2017)
  • Author(s): 藏本純子，新井恵吏，田迎，舟橋伸昭，平本正樹，南茂隆生，高橋順子，尾島英知，安田和基，金井弥栄．
  • Organizer: 第106回日本病理学会総会
• [Presentation] 尿路上皮がん発生過程におけるDNA メチル化異常に基づく発がんリスク診断 (2017)
  • Author(s): 津村功志、新井恵吏、田迎、藤元博行、中川徹、本間之夫、 吉田輝彦、金井弥栄
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 非アルコール性脂肪肝炎関連肝細胞がんにおけるゲノム網羅的DNAメチル化解析 (2017)
  • Author(s): 田迎、新井恵吏、藏本純子、助田葵、尾島英知、吉田輝彦、 金井弥栄
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] ホルマリン固定パラフィン包埋組織はゲノム網羅的DNAメチル化解析に利用できる (2017)
  • Author(s): 尾原健太郎、新井恵吏、深町幸宏、高橋順子、込山元清、 藤元博行、吉田輝彦、金井弥栄
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 肺腺がんの発がん過程におけるゲノム網羅的DNAメチル化解析 (2017)
  • Author(s): 濱田賢一、新井恵吏、河野隆志、高橋順子、深町幸宏、蔦幸治、渡辺俊一、吉田輝彦、淺村尚生、金井弥栄
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 高速液体クロマトグラフィーを用いたDNAメチル化解析に基づく肝発がんリスク評価 (2017)
  • Author(s): 砂村英一郎、與谷卓也、新井恵吏、田迎、助田葵、尾島英知、吉田輝彦、金井弥栄
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 胃がんにおけるゲノム・エピゲノム異常の統合解析 (2017)
  • Author(s): 楊夢はん、新井恵吏、坂本裕美、戸塚裕彦、谷口浩和、片井均、吉田輝彦、金井弥栄
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 肺腺癌の多段階発生過程におけるDNAメチル化異常 (2017)
  • Author(s): 濱田賢一、新井恵吏、河野隆志、高橋順子、深町幸宏、蔦幸治、渡辺俊一、吉田輝彦、淺村尚生、金井弥栄
  • Organizer: 第58回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] 腎発がん過程におけるエピジェネティック異常 (2016)
  • Author(s): 新井恵吏
  • Organizer: 第62回日本病理学会秋期特別総会
  • Place of Presentation: 金沢市文化ホール (石川県金沢市)
  • Year and Date: 2016-11-10
  • Invited
• [Presentation] 発生・分化関連遺伝子は複数臓器のがんで共通してDNAメチル化修飾を受けている． (2016)
  • Author(s): 尾原健太郎，新井恵吏，尾島英知，蔦幸治，九嶋亮治，津田均，河野隆志，柴田龍弘，金井弥栄．
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] NASH由来肝発がん過程におけるゲノム網羅的DNAメチル化解析． (2016)
  • Author(s): 藏本純子，新井恵吏，田迎，平本正樹，南茂隆生，高橋順子，尾島英知，安田和基，金井弥栄．
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] ヒト正常肝細胞のエピゲノムプロファイル -標準エピゲノムプロファイルと個体差-． (2016)
  • Author(s): 新井恵吏，三浦史仁，十時泰，山下聡，田迎，後藤政広，尾島英知，鈴木穣，伊藤隆司，柴田龍弘，金井弥栄．
  • Organizer: 第10回日本エピジェネティクス研究会年会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター (大阪府茨木市)
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] 発生・分化関連遺伝子は複数臓器のがんで共通してDNAメチル化修飾を受けている． (2016)
  • Author(s): 尾原健太郎，新井恵吏，尾島英知，蔦幸治，九嶋亮治，津田均，河野隆志，柴田龍弘，金井弥栄．
  • Organizer: 第10回日本エピジェネティクス研究会年会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター (大阪府茨木市)
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] ヒト正常肝細胞のエピゲノムプロファイル -標準エピゲノムプロファイルと個体差-． (2016)
  • Author(s): 新井恵吏，三浦史仁，十時泰，山下聡，田迎，後藤政広，尾島英知，鈴木穣，伊藤隆司，柴田龍弘，金井弥栄．
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター (宮城県仙台市)
  • Year and Date: 2016-05-12
• [Presentation] 臓器横断的にエピジェネティック制御を受ける遺伝子の探索． (2016)
  • Author(s): 尾原健太郎，新井恵吏，尾島英知，蔦幸治，九嶋亮治，津田均，河野隆志，柴田龍弘，金井弥栄．
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター (宮城県仙台市)
  • Year and Date: 2016-05-12
• [Presentation] 尿路上皮がん発生過程における網羅的DNAメチル化解析． (2016)
  • Author(s): 津村功志，新井恵吏，藤元博行，中川徹，本間之夫，金井弥栄．
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター (宮城県仙台市)
  • Year and Date: 2016-05-12
• [Presentation] マイクロRNA-200ファミリーの発現低下は腎淡明細胞がんの悪性進展に関与する． (2016)
  • Author(s): 後藤政広，新井恵吏，松田明生，藤元博行，松本健治，金井弥栄．
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター (宮城県仙台市)
  • Year and Date: 2016-05-12
• [Presentation] Epigenome landscape of human normal purified hepatocytes: analysis by the International Human Epigenome Consortium (IHEC). (2016)
  • Author(s): Arai E, Miura F, Totoki Y, Yamashita S, Tian Y, Gotoh M, Ojima H, Nakagawa H, Takahashi Y, Nakamura H, Hama N, Kato M, Kimura H, Suzuki Y, Ito T, Shibata T, Kanai Y.
  • Organizer: American Association of Cancer Reserach Annual Meeting 2016
  • Place of Presentation: New Orleans (USA)
  • Year and Date: 2016-04-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Reduced expression of microRNA-200 family associated with aggressiveness and poorer patient outcome of clear cell renal cell carcinomas. (2016)
  • Author(s): Gotoh M, Arai E, Matsuda A, Fujimoto H, Matsumoto K, Kanai Y.
  • Organizer: American Association of Cancer Reserach Annual Meeting 2016
  • Place of Presentation: New Orleans (USA)
  • Year and Date: 2016-04-16
  • Int'l Joint Research
• [Book] 次世代がん治療-発症・転移メカニズムからがん免疫療法・ウイルス療法・診断法まで- (2017)
  • Author(s): 新井恵吏、與谷卓也、金井弥栄
  • Total Pages: 386
  • Publisher: エヌ・ティー・エス
• [Book] DNA and Histone Methylation as Cancer Targets (2017)
  • Author(s): Arai E, Yotani T, Kanai Y.
  • Publisher: Springer