Analysis of signaling of Hexokinase 2 and MAS receptor in the cardiomyopathy overexpressing a set of microRNA

• Project/Area Number: 16K08748
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Experimental pathology
• Research Institution: Chubu University
• Principal Investigator: IWAMOTO Takashi 中部大学, 生命健康科学部, 教授 (60223426)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 市原 正智 中部大学, 生命健康科学部, 教授 (00314013) ; 小形 岳寛 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10402877) ; 野田 明子 中部大学, 臨床検査技術教育・実習センター, 教授 (80252287) ; 上田 潤 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (80450394)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2016: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: マイクロRNA / 心筋症 / グルタチオン / アンジオテンシン変換酵素 / インスリン様成長因子１受容体 / ペントースリン酸経路 / ヘキソキナーゼ２ / MAS / p62 / マイクロＲＮＡ / トランスジェニックマウス / IGF1受容体 / 酸化還元ストレス / 拡張型心筋症 / MAS1 / ヘキソキナーゼ2

Outline of Final Research Achievements

The transgenic mice that express miR-143/145 in the cardiomyocytes (miRTG) exhibit the cardiomyopathy, but down-regulation of hexokinase 2 would not be involved in the pathogenesis.　In the hearts of these mice, GSH and the ratio of GSH/GSSG increases, suggesting the activation of pentose phosphate pathway. With aging, the expression of angiotensin converting enzyme (ACE), and the phosphorylation of insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R) increases. ACE inhibitor improves the survival rate of miRTG, and suppresses the phosphorylation of IGF1R.　Since the transgenic mice overexpressing MAS receptor in the cardiomyocytes (MASTG)unexpectedly display the cardiomyopathy, we are not able to do crossbreeding experiments between miRTG and MASTG.
Together, miRTG would be a novel model for analyzing the molecular mechanism of cardiomyopathy with reductive state.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

miR-143/145は心臓における主要なマイクロRNAであるが、その心臓での機能の詳細は不明である。また、拡張型心筋症は難病の一つであるが、その進展には主に酸化ストレスの関与が考えられてきた。本研究により、miR-143の過剰発現は、むしろ還元状態を伴った心筋症を発症する事が明らかになり、その新しい分子機構の一部を提示する事が出来た。また、臨床レベルで高血圧や心不全の治療に用いられるアンジオテンシン変換酵素阻害剤が、心筋症でインスリン様成長因子１受容体のリン酸化を抑制し、心筋症の進展を抑制する可能性が得られた。本モデルマウスは心筋症の発症メカニズムと治療に新しいヒントを与えると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Hydrogen gas improves left ventricular hypertrophy in Dahl rat of salt-sensitive hypertension (2018)
  • Author(s): Matsuoka Hiroki、Miyata Seiko、Okumura Nozomi、Watanabe Takuya、Hashimoto Katsunori、Nagahara Miki、Kato Kazuko、Sobue Sayaka、Takeda Kozue、Ichihara Masatoshi、Iwamoto Takashi、Noda Akiko
  • Journal Title: Clinical and Experimental Hypertension Volume: 41 Issue: 4 Pages: 307-311
  • DOI: 10.1080/10641963.2018.1481419
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The normality of sperm in an infertile man with ring chromosome 15: a case report. (2018)
  • Author(s): Nishikawa K, Itoi F, Nagahara M, Jose M, Matsunaga A, Ueda J, Iwamoto T.
  • Journal Title: J Assist Reprod Genet. Volume: 35 Issue: 2 Pages: 251-256
  • DOI: 10.1007/s10815-017-1061-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] エレクトロポレーション法を用いたマウス受精卵のゲノム編集技術の確立 (2018)
  • Author(s): 岩田 悟, 仲臺 瞳, 上瀬 茉美, 長原 美樹, 岩本 隆司
  • Journal Title: 中部大学生命健康科学研究所紀要 Volume: 14 Pages: 92-96
  • NAID: 120006521095
• [Journal Article] Extraction of Cell Nuclei using CNN Features (2017)
  • Author(s): Tsukada Y., Iwahori Y. Funahashi K. Jose M. Ueda J. Iwamoto T.
  • Journal Title: Procedia Computer Science Volume: 112 Pages: 1633-1640
  • DOI: 10.1016/j.procs.2017.08.255
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Testis-Specific Histone Variant H3t Gene Is Essential for Entry into Spermatogenesis (2017)
  • Author(s): Ueda J., Harada A., Urahama T., Machida S., Maehara K., Hada M., Makino Y., Nogami J., Horikoshi N., Osakabe A., Taguchi H., Tanaka H., Tachiwana H., Yao T., Yamada M., Iwamoto T., Isotani A., Ikawa M., Tachibana T., Okada Y., Kimura H., Ohkawa Y., Kurumizaka H., Yamagata K.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 18(3) Issue: 3 Pages: 593-600
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.12.065
  • NAID: 120006957416
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 実験動物教育研究センターにおけるマウス系統の凍結保存サーヒスの確立 (2017)
  • Author(s): 上瀬茉美，長原美樹，酒井美加子，仲臺瞳，中島妙子，藤田芳顕，上田潤，岩本隆司
  • Journal Title: 中部大学生命健康科学研究所紀要 Volume: 12 Pages: 89-93
  • Open Access
• [Presentation] マイクロRNA導入マウスに発症した拡張型心筋症におけるACE/IGF1受容体シグナルの解析 (2018)
  • Author(s): 小川 剛太、松山 留美子、上田 潤、喬 善楼、野田 明子、小形 岳寛、岩本 隆司
  • Organizer: ConBio2018
• [Presentation] エレクトロポレーション法を用いたゲノム編集技術による染色体改変マウスの作製とその解析 (2018)
  • Author(s): 仲臺 瞳、岩田 悟、上瀬 茉美、長原 美樹、岩本 隆司
  • Organizer: ConBio2018
• [Presentation] CNN特徴量を利用した明視野画像からの細胞核抽出 (2017)
  • Author(s): 塚田裕也，岩堀祐之，舟橋健司，上田潤，岩本隆司
  • Organizer: 第42回東海ファジィ研究会in日間賀島（ヒマ研2017）
  • Place of Presentation: 日間賀島，愛知
  • Year and Date: 2017-02-19
• [Presentation] CNN特徴量を利用した明視野画像からの細胞核抽出 (2017)
  • Author(s): 塚田裕也 岩堀祐之 舟橋健司 上田潤 岩本隆司
  • Organizer: 第４２回東海ファジィ研究会
• [Presentation] マイクロRNA導入マウスに発症した拡張型心筋症における還元ストレスの解析 (2017)
  • Author(s): 小川 剛汰、松山 留美子、喬 善楼、小形 岳寛、上田 潤、岩本 隆司
  • Organizer: conbio 2017
• [Presentation] メチローマウスを用いた腫瘍分類の画像解析 (2017)
  • Author(s): 上瀬 茉美、高橋 幸司、中島 妙子、八尾 竜馬、岩本 隆司、上田 潤
  • Organizer: conbio 2017
• [Presentation] 低酸素環境におけるRET変異体の機能解析 (2017)
  • Author(s): 善楼楼、加藤 智也、小澄 璃奈、川本 善之、武田 湖州恵、市原 正智、岩本 隆司
  • Organizer: conbio 2017
• [Presentation] Testis-Specific Histone Variant H3t is Essential for Entry into Spermatogenesis. (2016)
  • Author(s): Ueda, J., Harada, A., Urahama, T., Machida, S., Maehara, K., Horikoshi, N., Osakabe, A., Taguchi, H., Tanaka, H., Tachiwana, H., Yao, T., Yamada M, Iwamoto T., Isotani, A., Ikawa, M., Tachibana, T., Kimura, H., Ohkawa, Y., Kurumizaka, H., Yamagata, K
  • Organizer: Cold Spring Harbor Asia ‘Chromatin, Epigenetics and Transcription
  • Place of Presentation: Suzhou, China
  • Year and Date: 2016-05-09
  • Int'l Joint Research