慢性疼痛が皮質拡延性に及ぼす影響－片頭痛の病態解析

• Project/Area Number: 16K08996
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pain science
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 清水 利彦 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40265799)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鳥海 春樹 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師(非常勤) (30528203) ; 柴田 護 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60286466)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2020: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2019: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2018: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2017: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2016: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
• Keywords: a片頭痛 / 皮質拡延性抑制 / 女性ホルモン / 光過敏 / CGRP / 三叉神経 / 片頭痛 / TRPV1 / エストロゲン / プロゲステロン / 性周期 / 神経科学

Outline of Annual Research Achievements

片頭痛は拍動性の痛みを呈し悪心や光過敏を伴う頭痛で若年女性に多い。その病態には皮質拡延性抑制 (cortical spreading depression; CSD)が関与しているとされている。平成28年度はCSDと性周期の関連を検討した。マウス性周期は発情前期、発情期、発情後期および発情休止期の４群に分類される。そこで各周期においてCSDを発生させる最小KCl濃度を測定した。CSD誘発のKCl濃度は発情休止期では他の性周期と比較し有意に低値を示した。さらに発情休止期および発情期で女性ホルモンの血中濃度を測定するとCSD誘発閾値が有意に低値を示した発情休止期では、その閾値が高値を示した発情期と比較し、血中エストラジオール濃度は有意に高値を、プロゲステロン濃度は有意に低値を示した。以上の結果は片頭痛が性周期に影響される原因を示すものと考えられた。平成30年度はCSDと光過敏の関係を検討した。CSD誘発マウス群とコントロール群で明室および暗室内における運動時間と静止時間の割合を解析した。CSD誘発群では明室内における運動時間および運動距離がコントロール群と比較し有意に低下しており、片頭痛における光過敏の成因に関与している可能性を明らかにした。
片頭痛の頭痛発作には三叉神経由来のカルシトニン遺伝子関連ペプチド （calcitonin gene-related peptide; CGRP)が関与するとされている。平成29年度は三叉神経が片頭痛におよぼす影響を検討するためcapsaicin 投与でTRPV1を刺激し三叉神経節神経細胞のCGRPの変化について検討した。この結果、capsaicin 4日投与群でCGRP陽性率はコントロール群と比較し有意に減少した。
本研究は片頭痛病態において中枢および末梢神経の関与を明らかにしたもので、片頭痛の病態研究に重要な知見を提供するものと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Alterations in the threshold of the potassium concentration to evokecortical spreading depression during the natural estrous cycle in mice (2016)
  • Author(s): Taeko Ebine, Haruki Toriumi, Toshihiko Shimizu, Miyuki Unekawa, Tsubasa Takizawa, Yohei Kayama, Mamoru Shibata, Norihiro Suzuki
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 112 Pages: 57-62
  • DOI: 10.1016/j.neures.2016.06.001
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Development of photophobia-like behaviors after cortical spreading depression in mice (2018)
  • Author(s): Kitagawa S,Shibata M, Unekawa M, Kayama Y, Hua TC , Shimizu T,Suzuki N, Nakahara J
  • Organizer: 第46回日本頭痛学会総会
• [Presentation] TRPV1（シンポジウム3「頭痛の病態に関わるホットな分子たち」） (2017)
  • Author(s): 清水利彦
  • Organizer: 第45回日本頭痛学会総会