| Project/Area Number |
16K09302
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Gastroenterology
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
荒木 昭博 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 准教授 (80361690)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土屋 輝一郎 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 准教授 (40376786)
渡辺 守 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2017)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2018: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2017: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2016: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
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| Keywords | HD6 / 抗菌物質 / 粘膜バリア能 / 炎症性腸疾患 / 粘膜防御 / ナノネット |
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| Outline of Annual Research Achievements |
小腸内視鏡の登場と共に申請者らが一貫して「ヒト」小腸構造の制御機構の解明に努めてきた。健常人の基本データを構築することで、クローン病における炎症に影響しない発現差異を世界で初めて示しており、その一つとして抗菌物質HD6に着目した。クローン病では小腸全域にわたりHD6発現細胞が減少していることを発見し、HD6の減少が粘膜防御能に深刻な影響を与えることが示唆された。そこで、申請者らが独自に開発したヒト小腸上皮初代培養の技術とHD6プロモーター解析結果を融合させ、HD6発現を可視化することにより発現動態を詳細に解析することを可能とし、低分子化合物を用いてHD6発現誘導機構を明らかとすることで、クローン病の新しい治療としてHD6ナノネット形成を主眼とした粘膜防御増強治療の開発を目的とした。本研究において、小腸内視鏡検体を用いて、HD6の発現細胞がクローン病空腸において有意に低下していることを発見した。その一方でHD5の発現細胞に有意な差を認めなかったことから、HD6の発現制御に注目し、HD6のプロモーター解析を行った。その結果、HD5とは異なり、β-cateninのみならずAtoh1によりHD6転写活性が誘導され、さらにAtoh1の転写活性部位を同定し直接Atoh1がHD6プロモーターに結合することを証明した。HD5は抗菌活性を有しており、粘膜バリア機能に関わることから、これまで詳細な発現機構解析が報告されてきた。その一方で、HD6は抗菌活性を持たないと多数報告されたことから粘膜バリア能への寄与は低いと考えられたが、ネット形成によりHD5より細菌捕捉能が高いという報告がされている。本研究におけるHD6低下は細菌捕捉能低下によるバリアー能障害が示唆され、クローン病発症機序に大きく関与することが示唆された。
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