Disease activity in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis

• Project/Area Number: 16K09530
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Respiratory organ internal medicine
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: Akasaka Keiichi 新潟大学, 医学部, 非常勤講師 (50364542)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高田 俊範 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任教授 (40361919) ; 田澤 立之 新潟大学, 医歯学総合病院, 准教授 (70301041) ; 中田 光 新潟大学, 医歯学総合病院, 教授 (80207802) ; 谷野 功典 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (10443863) ; 福島 康次 獨協医科大学, 医学部, 教授 (00254996)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2017: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 肺胞蛋白症 / 病勢 / サイトカイン / 自己免疫性肺胞蛋白症 / サイトカインプロファイル / 自己免疫性 / サイトカインパネル / 病勢マーカー / 全肺洗浄 / 臨床呼吸器学

Outline of Final Research Achievements

We evaluated comprehensive serum cytokine/chemokine levels of 66 samples that were obtained from 22 cases of autoimmune alveolar proteinosis. As an intractable severe case showed each condition of progression and remission, cytokine/chemokine levels were measured six times among three years, we confirmed elevated levels of INF-γ, IL-1 α, and IP-10 at the remission phase. These elevated inflammatory cytokines are concerning to macrophage differentiation towards M1 macrophage. According to these analyzations, we hypothesized that differentiation to M1 macrophage could induce remission. Therefore, of 21 other cases, we measured serum cytokine/chemokine panel and collected clinical conditions. However, we could not detect any correlation with cytokine/chemokine levels and disease severity.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

自己免疫性肺胞蛋白症においてサイトカインレベルと病勢の関係ははっきりとせず、何らかのサイトカインもしくはM1/M2マクロファージの分化が病勢に影響を及ぼしている可能性は低い。今まで肺胞蛋白症の病勢に関する研究は幾つかあるが、いずれも病勢マーカーをみつけられていない。このため、病勢に関与する因子は複合的である可能性が高い。現在、GM-CSF吸入療法が有効であることが分かり保険収載に向けて動いているが、この薬での効果はそれほど高いものではない。一方で、なんらかの他のサイトカイン製剤を加えてやれば効果がでそうという簡単な理論はなさそうである。

Research Products

• [Journal Article] Autoimmune pulmonary alveolar proteinosis developed during immunosuppressive treatment in polymyositis with interstitial lung disease: a case report (2020)
  • Author(s): Sato S.、Akasaka K.、Ohta H.、Tsukahara Y.、Kida G.、Tsumiyama E.、Kusano K.、Oba T.、Nishizawa T.、Kawabe R.、Yamakawa H.、Amano M.、Matsushima H.、Takada T.
  • Journal Title: BMC Pulmonary Medicine Volume: 20 Issue: 1
  • DOI: 10.1186/s12890-020-1110-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Modified eosinophil adhesion in pulmonary alveolar proteinosis caused by <i>CSF2RA</i> deletion (2019)
  • Author(s): Uchida Y, Nakagome K, Tazawa R, Akasaka K, Ito M, Haga Y, Komiyama KI, Soma T, Nakata K, Nagata M.
  • Journal Title: Allergology International Volume: 68 Issue: Supplement.1 Pages: S14-S16
  • DOI: 10.1016/j.alit.2019.05.015
  • NAID: 130007709733
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Peripheral alveolar nitric oxide concentration reflects alveolar inflammation in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis. (2018)
  • Author(s): Hirano T, Ohkouchi S, Tode N, Kobayashi M, Ono M, Satoh T, Mitsuishi Y, Watanabe A, Tabata M, Irokawa T, Ogawa H, Sugiura H, Kikuchi T, Akasaka K, Tazawa R, Inoue Y, Nakata K, Kurosawa H, Ichinose M.
  • Journal Title: ERJ open research Volume: 4 Issue: 1 Pages: 00071-2017
  • DOI: 10.1183/23120541.00071-2017
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Sequential Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Inhalation after Whole-Lung Lavage for Pulmonary Alveolar Proteinosis. A Report of Five Intractable Cases. (2017)
  • Author(s): Ohkouchi S, Akasaka K, Ichiwata T, Hisata S, Iijima H, Takada T, Tsukada H, Nakayama H, Machiya J, Irokawa T, Ogawa H, Shibata Y, Ichinose M, Ebina M, Nukiwa T, Kurosawa H, Nakata K, Tazawa R.
  • Journal Title: Ann Am Thorac Soc. Volume: 8 Pages: 1298-1304
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elderly-onset hereditary pulmonary alveolar proteinosis and its cytokine profile. (2017)
  • Author(s): Ito M, Nakagome K, Ohta H, Akasaka K, Uchida Y, Hashimoto A, Shiono A, Takada T, Nagata M, Tohyama J, Hagiwara K, Kanazawa M, Nakata K, Tazawa R.
  • Journal Title: BMC Pulmonary Medicine. Volume: 印刷中 Issue: 1 Pages: 40-40
  • DOI: 10.1186/s12890-017-0382-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 当院で経験した自己免疫性肺胞蛋白症９例における画像所見の検討 (2019)
  • Author(s): 赤坂圭一、太田啓貴、森田喜久子、木田言、塚原雄太、積山慧美里、西沢知剛 大場智広、川辺梨恵、山川英晃、佐藤新太郎、天野雅子、松島秀和．
  • Organizer: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] GM-CSF受容体α鎖変異による成人発症遺伝性肺胞蛋白症における好酸球接着能 (2019)
  • Author(s): 内田義孝、中込一之、田澤立之、赤坂圭一、芳賀佳之、小宮山謙一郎、杣知行、中田光、永田真
  • Organizer: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] アスペルギローマを合併したNSIPパターンの線維化性自己免疫性肺胞蛋白症の1剖検例 (2019)
  • Author(s): 赤坂圭一、吉澤政俊、太田啓貴、木田言、塚原雄太、積山慧美里、草野賢次 西沢知剛、大場智広、川辺梨恵、山川英晃、佐藤新太郎、天野雅子、安達章子 松島秀和
  • Organizer: 第236回日本呼吸器学会関東地方会
• [Presentation] 当院で経験した自己免疫性肺胞蛋白症９例における画像所見の検討 (2019)
  • Author(s): 赤坂圭一, 太田啓貴, 森田喜久子, 木田言, 塚原雄太, 積山慧美里, 西沢知剛, 大場智広, 川辺梨恵, 山川英晃, 佐藤新太郎, 天野雅子, 松島秀和
  • Organizer: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] GM-CSF受容体α鎖変異による成人発症遺伝性肺胞蛋白症における好酸球接着能. (2019)
  • Author(s): 内田義孝、中込一之、田澤立之、赤坂圭一、芳賀佳之、小宮山謙一郎、杣知行、中田光、永田真.
  • Organizer: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] Disease Activity in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis Analyzed by a Multiplex Immunoassay System. (2018)
  • Author(s): Keiichi Akasaka , Tmotaka Nishizawa , Tomohiro Oba , Kazumasa Ohashi, Rie Kawabe, Hideaki Yamakawa, Shintaro Satoh, Masako Amano, Hidekazu Matsushima, Toshinori Takada
  • Organizer: 23th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Keiichi Akasaka, Yuta Tsukahara, Tomotaka Nishizawa, Tomohiro Oba, Masako Amano, Hidekazu Matsushima (2018)
  • Author(s): A Case of Exogenous Lipoid Pneumonia Caused by Sesame Oil Pulling Successfully Treated with Whole Lung Lavage.
  • Organizer: American Thoracic Society 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 全肺洗浄術が著効したごま油うがいによる外因性リポイド肺炎の１例． (2018)
  • Author(s): 赤坂圭一、塚原雄太、栗岩早希 、西沢知剛 、大場智広 、川辺梨恵 、佐藤新太郎、天野雅子、松島秀和．
  • Organizer: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] 全肺洗浄術が著効したごま油うがいによる外因性リポイド肺炎の１例． (2018)
  • Author(s): 4.赤坂 圭一, 塚原 雄太, 木田 言, 江本 かおり，積山 彗美里，栗岩 早希, 西沢 知剛, 大場 智広, 川辺 梨恵, 佐藤 新太郎, 天野 雅子, 松島 秀和
  • Organizer: 第164回日本呼吸器内視鏡学会関東支部会，東京，2018.3
• [Presentation] Disease Activity in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis Analyzed by a Multiplex Immunoassay System. (2017)
  • Author(s): 1.Keiichi Akasaka , Kazumasa Ohashi , Tmotaka Nishizawa , Tomohiro Oba , Rie Kawabe , Shintaro Satoh , Masako Amano , Kazuhide Matsushima , Toshinori Takada
  • Organizer: American Thoracic Society, May 20 2017, Washington D.C, USA.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Change in Distribution of Pulmonary Blood During Whole Lung Lavage in Patients with Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis: A Simulation-Based Study. (2017)
  • Author(s): 2.Hitoshi Tsuyuzaki , Kanji Uchida , Yuho Tamai , Keiichi Akasaka , Toshio Ichiwata , Koh Nakata , Yoshikazu Inoue , Yoshitsugu Yamada
  • Organizer: American Thoracic Society, May 20 2017, Washington D.C, USA.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Chronic Inhalation of Recombinant Human Granulocyte/Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) and GM-CSF Antibody in Nonhuman Primates. (2017)
  • Author(s): 3.Ryushi Tazawa , Kazuhide Nakagaki , Yuko Ito , Mariko Iizuka , Atsushi Hashimoto , Ryu Nakano , Takahiro Tanaka , Keiichi Akasaka , Shiho Takeuchi , Koh Nakata
  • Organizer: American Thoracic Society, May 20 2017, Washington D.C, USA.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 全肺洗浄術での体位の違いによる低酸素血症の程度に関する検討． (2017)
  • Author(s): 1.赤坂 圭一, 内田 寛治, 福田 のぞみ, 栗岩 早希, 西沢 知剛, 大場 智広, 川辺 梨恵, 佐藤 新太郎, 天野 雅子, 松島 秀和
  • Organizer: 第56回日本呼吸器学会学術講演会．東京，2017, 4
• [Presentation] 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)慢性吸入動物での抗体中和能の推移． (2017)
  • Author(s): 2.田澤 立之, 中垣 和英, 伊藤 祐子, 橋本 淳史, 中野 龍, 田中 崇裕, 赤坂 圭一, 中田 光
  • Organizer: 第56回日本呼吸器学会学術講演会．東京，2017, 4
• [Presentation] Elderly-Onset Hereditary Pulmonary Alveolar Proteinosis and CSF2RA Mutation (2016)
  • Author(s): 26.Ryushi Tazawa, Masayuki Ito, Kazuyuki Nakagome, Keiichi Akasaka, Hiromitsu Ohta, Yoshitaka Uchida, Ayako Shiono, Toshinori Takada, Makoto Nagata, Jun Tohyama, Koichi Hagiwara, Minoru Kanazawa, Koh Nakata
  • Organizer: American Thoracic Society
  • Place of Presentation: San Francisco, USA.
  • Year and Date: 2016-05-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Light Chain Genotype Analysis of GM-CSF Autoantibody in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis by Next Generation Sequencing (2016)
  • Author(s): 27.Atsushi Hashimoto, Takahiro Tanaka, Astushi Hayakawa, Yuko Itoh, Takahito Nei, Keiko Shiiya, Maiko Higuchi, Kazuhide Nakagaki, Toshinori Takada, Keiichi Akasaka, Ryushi Tazawa, Koh Nakata
  • Organizer: American Thoracic Society,
  • Place of Presentation: San Francisco, USA.
  • Year and Date: 2016-05-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 片側肺の全肺洗浄術で対側肺の改善を認めた肺胞蛋白症の検討 (2016)
  • Author(s): 60.赤坂 圭一, 石山 貴章, 大橋 和政, 鈴木 和夫, 日比 美智子, 中込 一之, 高田 俊範
  • Organizer: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-04-20
• [Presentation] びまん性肺疾患の基礎 カニクイザルでのGM-CSF吸入薬の反復吸入投与と抗体産生 (2016)
  • Author(s): 61.田澤 立之, 中垣 和英, 伊藤 祐子, 橋本 淳史, 田中 崇裕, 赤坂 圭一, 中田 光
  • Organizer: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-04-20
• [Book] 気管支肺胞洗浄【BAL】法の手引き 改訂第３版 (2017)
  • Author(s): 日本呼吸器学会びまん性肺疾患学術部会/厚生労働省難治性疾患政策研究事業びまん性肺疾患に関する調査研究班
  • Total Pages: 9
  • Publisher: 克誠堂出版