重合体形成阻害を標的としたポリグルタミン病の新規治療法開発

• Project/Area Number: 16K09670
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 他田 正義 新潟大学, 脳研究所, 講師 (10467079)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 脊髄小脳変性症 / 小脳性運動失調 / 評価法 / モデル線虫 / 治療薬開発 / ポリグルタミン病 / 定量評価法 / 脳神経疾患 / 治療法開発 / 臨床評価法

Outline of Annual Research Achievements

(1) 重合体形成阻害を分子標的としたモデル線虫による薬剤スクリーニング：初期スクリーニングで得られた約300の候補薬の中から既に本邦で臨床使用されている25薬剤を抽出し、ポリグルタミン病モデル線虫を用いて治療効果を検討した。その結果、6薬剤がモデル線虫の封入体面積・総数を有意に減少させた。この中で、既に広く臨床使用されている QAI-39095 に注目し、モデル線虫の表現型解析および生化学的解析を行った。QAI-39095投与により、封入体数・面積の減少、運動能の改善、寿命の延長、重合体量の減少が生じることを確認した。
(2) マチャド・ジョセフ病患者由来線維芽細胞からのiPS細胞の樹立：熊本大学発生医学研究所の協力を得て、SCA3患者2名の皮膚組織からiPS細胞の樹立を試みたが、不成功に終わった。
(3) 小脳性運動失調の新たな定量評価法の開発：iPad を用いた上肢運動機能評価システム iPatax (iPad Application for Evaluating Ataxia) を開発した。健常者および小脳失調症患者を対象とした解析で、視標追跡課題における速度の変動係数が小脳性運動失調の臨床重症度と高い正の相関を示すことを明らかにした。さらに、脊髄小脳変性症 (SCD) 患者の自然歴や治療効果判定に iPatax視標追跡検査が有用であることを示した。また、Kinectセンサーを用いた3次元歩行解析システムを開発した。
(4) 患者に対する治療介入試験：SCD患者29例を対象として、禁煙薬であるバレニクリン酒石酸塩の有効性と安全性を検討した。8週間の服用で嘔気を7例 (24.1%) に認めたが、重篤な副作用は認めなかった。高用量群（2mg/日）と低用量群（0.5mg/日）の2群比較において、8週間の服用により、高用量群では低用量群に比して臨床評価スケールSARAの歩行項目が有意に改善した。また、治療効果判定に iPatax視標追跡検査が有用であることを示した。

Research Products

• [Journal Article] Expansions of intronic TTTCA and TTTTA repeats in benign adult familial myoclonic epilepsy (2018)
  • Author(s): Ishiura Hiroyuki、Doi Koichiro、Mitsui Jun、Yoshimura Jun、Matsukawa Miho Kawabe、Takahashi Yuji、Date Hidetoshi、Matsukawa Takashi、Shimizu Jun、Koh Kishin、Takiyama Yoshihisa、Goto Jun、Morishita Shinichi、Tsuji Shoji
  • Journal Title: Nature Genetics Volume: 50 Issue: 4 Pages: 581-590
  • DOI: 10.1038/s41588-018-0067-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 【遺伝性脊髄小脳失調症の病態と治療展望】 本邦における遺伝性脊髄小脳変性症の全体像. (2017)
  • Author(s): 他田正義, 横関明男, 小野寺理.
  • Journal Title: Brain Nerve Volume: 69 Pages: 879-890
• [Journal Article] 【脊髄小脳変性症(SCD)-最新診療マニュアル】 治療と介護の現状 パーキンソニズム. (2017)
  • Author(s): 他田正義, 小野寺理.
  • Journal Title: Clinical Neuroscience Volume: 35 Pages: 1097-1100
• [Journal Article] 高齢者における小脳失調症に対する診断アプローチ (2016)
  • Author(s): 高橋茉那, 他田正義, 下畑享良, 西澤正豊.
  • Journal Title: Geriat Med Volume: 54 Pages: 217-223
• [Journal Article] 小脳症状をどう捉えるか 小脳機能に基づく小脳症状の再構築 (2016)
  • Author(s): 他田正義, 西澤正豊, 小野寺理.
  • Journal Title: MDSJ Letters Volume: 9 Pages: 4-5
• [Journal Article] Roles of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors in spinocerebellar ataxias. (2016)
  • Author(s): Tada M, Nishizawa M, Onodera O.
  • Journal Title: Neurochem Int. Volume: 94 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2016.01.007
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] iPatax: iPad Application Software for Evaluating Ataxia. (2017)
  • Author(s): Takahiro Nagai, Masayoshi Tada, Jun Tokunaga, Osamu Onodera.
  • Organizer: World Congress of Neurology 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脊髄小脳変性症に対するバレニクリン酒石酸塩の治療効果の検討 (2016)
  • Author(s): 他田正義，徳永純，徳武孝允，石原智彦，野崎洋明，関根有美，堅田慎一，横関明男，小野寺理，西澤正豊.
  • Organizer: 第57回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脊髄小脳変性症に対するバレニクリン酒石酸塩の治療効果の検討 (2016)
  • Author(s): 他田正義，徳永純，徳武孝允，石原智彦，小野寺理，西澤正豊.
  • Organizer: 第34回日本神経治療学会総会
  • Place of Presentation: 米子コンベンションセンター（鳥取県米子市）