アストロサイトに着目した筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と治療標的の同定

• Project/Area Number: 16K09671
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 遠藤 史人 名古屋大学, 環境医学研究所, 特任助教 (10713307)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2018: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2017: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2016: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / アストロサイト / エクソソーム

Outline of Annual Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデルマウス(SOD1マウス)において病原タンパク質である変異SOD1をアストロサイト特異的にノックアウトするとALSの進行が抑制されるが(Yamanaka, 2008)、このマウスの運動神経では変異SOD1の蓄積が抑制されることを見出した。本研究では、アストロサイト由来の細胞外小胞(EV)が病原タンパク質の伝播に寄与するかどうかを検証することを目的とする。前年度は、SOD1-G93Aマウスの脊髄組織の活性化アストロサイトにおいて、エクソソーム関連タンパク質の発現上昇や、p62が陽性となる封入体が認められることを見出した。さらに、オートファジー障害により初代培養アストロサイトにおけるエクソソームの産生が促進され、さらに回収したエクソソームは変異SOD1タンパク質が陽性であったことから、アストロサイトにおけるオートファジー障害とエクソソーム産生亢進およびそれに伴う病原タンパク質の放出が密接に関連することを明らかにした。今年度は、AcGFP融合変異SOD1を発現させたアストロサイト様細胞であるT98G細胞由来のエクソソームを初代培養運動神経へ処理すると一部の神経細胞がAcGFP陽性となり、運動神経様細胞であるNSC-34細胞へ処理するとアポトーシスが誘導されたことから、病原タンパク質を含むアストロサイト由来のエクソソームは運動神経への病原タンパク質の伝播に寄与し、神経傷害性を発揮することを見出した。本研究成果より、アストロサイト由来のエクソソームがALSの進行を抑制する新たな治療標的となる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Intracerebroventricular administration of Cystatin C ameliorates disease in SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis mice (2018)
  • Author(s): Watanabe Seiji、Komine Okiru、Endo Fumito、Wakasugi Keisuke、Yamanaka Koji
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: 145 Issue: 1 Pages: 80-89
  • DOI: 10.1111/jnc.14285
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A misfolded dimer of Cu/Zn-superoxide dismutase leading to pathological oligomerization in amyotrophic lateral sclerosis (2017)
  • Author(s): Itsuki Anzai, Eiichi Tokuda, Atsushi Mukaiyama, Shuji Akiyama, Fumito Endo, Koji Yamanaka, Hidemi Misawa, and Yoshiaki Furukawa
  • Journal Title: Protein Science Volume: 26 Issue: 3 Pages: 484-496
  • DOI: 10.1002/pro.3094
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Neuroinflammation in motor neuron disease. (2016)
  • Author(s): Endo F, Komine O, Yamanaka K.
  • Journal Title: Clinical and Experimental Neuroimmunology Volume: 7 Issue: 2 Pages: 126-138
  • DOI: 10.1111/cen3.12309
  • NAID: 120005672307
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Mitochondria-associated membrane collapse is a common pathomechanism in SIGMAR1- and SOD1-linked ALS. (2016)
  • Author(s): Watanabe S, Ilieva H, Tamada H, Nomura H, Komine O, Endo F, Jin S, Mancias P, Kiyama H, *Yamanaka K.
  • Journal Title: EMBO Molecular Medicine Volume: 8 Issue: 12 Pages: 1421-1437
  • DOI: 10.15252/emmm.201606403
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Astrocyte-derived extracellular vesicles contribute to the propagation of pathogenic protein in ALS. (2017)
  • Author(s): Endo F. Kurita T, Yamanaka K.
  • Organizer: XXIII World Congress of Neurology(第23回世界神経学会議)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Astrocyte-derived extracellular vesicles contribute to the propagation of pathogenic protein in ALS. (2017)
  • Author(s): Endo F, Yamanaka K.
  • Organizer: 28th International symposium on ALS/MND
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アストロサイト由来エクソソームを介したALS病原タンパク質伝播に関する検討. (2017)
  • Author(s): 遠藤史人，山中宏二.
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
• [Presentation] Dysregulation of TGF-β signaling facilitates motor neurodegeneration of ALS mice (2016)
  • Author(s): Endo F, Yamanaka K
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-07-20
• [Presentation] Dysregulation of neuronal TGF-beta signaling contributes to neurodegeneration in mutant SOD1 mice (2016)
  • Author(s): Endo F, Miyazaki A, Yamanaka K
  • Organizer: 第57回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2016-05-18