An explorative study for the therapeutic target in type 1 diabetes associated with pioneer transcription factor-IRF4

• Project/Area Number: 16K09756
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: ABIRU Norio 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (00380981)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 古林 正和 長崎大学, 保健・医療推進センター, 准教授 (00380874)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2016: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 1型糖尿病 / NODマウス / 転写因子 / T細胞代謝 / IRF4 / 糖尿病 / 免疫学 / 応用動物 / T細胞代謝系

Outline of Final Research Achievements

We aimed to investigate whether pioneer transcription factor-IRF4 is involved with acquired immunity or innate immunity in the pathogenesis of type 1 diabetes. We deleted IRF4 gene from BDC2.5-TCR-NOD mouse or RAG1 knockout NOD mouse and evaluate by the adoptive transfer system from IRF4KO-BDC2.5-TCR-NOD mouse to RAG1KO NOD mouse or BDC2.5-TCR-NOD mouse to IRF4KO- RAG1KO NOD mouse. We found that disease suppression in the recipient IRF4KO- RAG1KO NOD mouse transferred with small number of naïve BDC2.5-TCR CD4+ T cells compared to wild-type RAG1KO NOD mouse. However no alteration of disease development was observed in the recipient mice transferred with large number of naïve or effector BDC2.5-TCR CD4+ T cells and wild type-RAG1KO NOD mouse indicating that IRF4 on innate immune cells plays a role to expand anti-islet autoreactive naïve CD4+ T cells in the pathogenesis of type 1 diabetes. We are now going to analyzing the phenotype in IRF4KO-BDC2.5-TCR-NOD mouse.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

IRF4を欠損したNODマウスは、膵島炎、糖尿病が完全に抑制される。しかし、IRF4は獲得免疫やT細胞代謝系、自然免疫系など広く免疫を制御している多面的転写因子であり、治療標的とした場合、免疫系全体への影響が避けられない。今回の研究では、IRF4欠損による糖尿病進展抑制機序には、自然免疫系の関与は乏しく、獲得免疫、特にT細胞代謝系への関与が推測された。
1型糖尿病の発症阻止の臨床研究では様々なreagentを用いられたが、その有効性は十分ではない。今回の我々の研究を発展させ、獲得免疫細胞でのIRF4発現の重要性、ならびにT細胞代謝系への関与が明らかになれば、新たな治療開発につながる可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Type 1 Diabetes Mellitus Diagnosed during Follow-up of Gestational Diabetes Mellitus in the Early Postpartum Period (2018)
  • Author(s): Ikeoka T, Sako A, Kuriya G, Yamashita H, Yasuhi I, Horie I, Ando T, Abiru N, Kawakami A.
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 57 Issue: 23 Pages: 3413-3418
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1188-18
  • NAID: 130007539686
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2018-12-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Predictive factors of efficacy of combination therapy with basal insulin and liraglutide in type 2 diabetes when switched from longstanding basal bolus insulin Association between the responses of beta and alha cells to GLP1 stimulation and the glycaemic control at 6 months after switching therapy. (2018)
  • Author(s): Horie I, Haraguchi A, Sako A, Akeshima J, Niri T, Shigeno R, Ito A, Nozaki A, Natsuda S, Akazawa S, Mori Y, Ando T, Kawakami A, Abiru N.
  • Journal Title: Diabetes Res Clin Pract. Volume: 144 Pages: 161-170
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2018.08.015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sex differences in insulin and glucagon responses for glucose homeostasis in young healthy Japanese adults. (2018)
  • Author(s): Horie I, Abiru N, Eto M, Sako A, Akeshima J, Nakao T, Nakashima Y, Niri T, Ito A, Nozaki A, Haraguchi A, Akazawa S, Mori Y, Ando T, Kawakami A.
  • Journal Title: J Diabetes Investig Volume: - Issue: 6 Pages: 1283-1287
  • DOI: 10.1111/jdi.12829
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increased sugar intake as a form of compensatory hyperphagia in patients with type 2 diabetes under dapagliflozin treatment. (2017)
  • Author(s): Horie I, Abiru N, Hongo R, Nakamura T, Ito A, Haraguchi A, Natsuda S, Sagara I, Ando T, Kawakami A.
  • Journal Title: Diabetes Res Clin Pract. Volume: 135 Pages: 178-184
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2017.11.016
  • NAID: 120006988063
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thyroid Storm Precipitated by Diabetic Ketoacidosis and Influenza A: A Case Report and Literature Review (2017)
  • Author(s): Ikeoka T, Otsuka H, Fujita N, Masuda Y, Maeda S, Horie I, Ando T, Abiru N, Kawakami A.
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 56 Issue: 2 Pages: 181-185
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.7593
  • NAID: 130005290572
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] FORUM 1型糖尿病の病因 HLA-classⅡ遺伝子とprimary autoantibody. (2017)
  • Author(s): 阿比留教生
  • Journal Title: プラクティス Volume: 34(4) Pages: 381-384
• [Journal Article] 1型糖尿病の病因 真犯人とそのトリックは? (2017)
  • Author(s): 阿比留教生
  • Journal Title: プラクティス Volume: 34(5) Pages: 500-503
• [Journal Article] 特集1型糖尿病の最前線 1型糖尿病の発症機序解明はどこまで進んだか (2017)
  • Author(s): 阿比留教生
  • Journal Title: 内分泌・糖尿病・代謝内科 Volume: 45(6) Pages: 436-440
• [Journal Article] 妊娠糖尿病の産後早期の耐糖能異常には、糖負荷後初期のグルカゴン分泌障害が存在する (2016)
  • Author(s): 夏田昌子，堀江一郎，明島淳也，法村文子，野崎 彩，原口 愛，赤澤 論，森 良孝，安藤隆雄，世羅至子，阿比留教生，吉田 敦，三浦清徳，増崎英明，川上 純.
  • Journal Title: 糖尿病と妊娠 Volume: 16 Pages: 180-187
  • NAID: 40020941362
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 1型糖尿病の基礎研究 NODマウスとエフェクターT細胞. (2016)
  • Author(s): 赤澤 論，阿比留教生.
  • Journal Title: Diabetes Frontier Volume: 27 Pages: 515-522
• [Presentation] 1型糖尿病の成因と分類・Update (2018)
  • Author(s): 阿比留教生
  • Organizer: 第52回糖尿病の進歩
  • Invited
• [Presentation] NODマウスでのneo-antigenと中枢性免疫寛容破綻のメカニズム (2018)
  • Author(s): 阿比留教生
  • Organizer: 第16回 1型糖尿病研究会
  • Invited
• [Presentation] 1型糖尿病の発症機序 Update. (2017)
  • Author(s): 阿比留 教生
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害療法による免疫関連有害事象 ～日本臨床免疫学会の取り組み～ (2017)
  • Author(s): 阿比留 教生
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] Renal Protection of Switching to Combination Use of Liraglutide and Basal Insulin in the Type2 Diabetes Patients Treated with Multiple Insulin Injections. (2017)
  • Author(s): Mori Y, Abiru N, Horie I, Haraguchi A, Sako A, Niri T, Natsuda S, Ando T, Kawakami A.
  • Organizer: 77th American Diabetes Association Scientific Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Insulin and Glucagon Secretion during 75g OGTT before and after Liraglutide Teratment May Predict Therapeutic Response in Type2 Diabetes when Switching from Basal-Bolus Insulin Therapy to Combination of Liraglutide and Basal Insulin. (2017)
  • Author(s): Horie I, Abiru N, Haraguchi A, Sako A, Niri T, Norimura A, Natsuda S, Mori Y, Ando T, Kawakami A.
  • Organizer: 77th American Diabetes Association Scientific Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] なぜ、抗PD-1抗体は1型糖尿病を誘発するのか？ ～β細胞殺人事件、その真犯人とトリック！？～ (2017)
  • Author(s): 阿比留 教生
  • Organizer: 第45回日本臨床免疫学会総会
  • Invited
• [Presentation] Lessons from the NOD mouse. (2016)
  • Author(s): 阿比留教生
  • Organizer: 第14回1型糖尿病研究会
  • Place of Presentation: ルネッサンスリゾートナルト（徳島市・鳴門市）
  • Year and Date: 2016-11-06
  • Invited
• [Presentation] カーボカウントを応用した1型糖尿病のインスリン療法. (2016)
  • Author(s): 阿比留教生
  • Organizer: 第54回日本糖尿病学会九州地方会
  • Place of Presentation: 鹿児島県民センター（鹿児島県・鹿児島市）
  • Year and Date: 2016-10-14
  • Invited
• [Presentation] 日本人1型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開（TIDE-J）（第4報）. (2016)
  • Author(s): 梶尾 裕，中条大輔，安田和基，霜田雅之，春田雅人，今川彰久，池上博司，大澤春彦，阿比留教生，島田 朗，長澤 幹，金重勝博，及川洋一，安田尚史，粟田卓也，川崎英二，髙橋和眞，小林哲郎，花房俊昭.
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術総会
  • Place of Presentation: 国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-05-20
• [Presentation] 妊娠糖尿病患者のグルカゴン分泌抑制不良は、妊娠中のインスリン療法導入に関連する. (2016)
  • Author(s): 堀江一郎，夏田昌子，赤澤 論，安藤隆雄，阿比留教生，吉田 敬，三浦清徳，増崎英明，川上 純.
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術総会
  • Place of Presentation: 国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-05-20
• [Presentation] 1型糖尿病の成因と治療：GAD抗体測定法の変更における問題点と対策. (2016)
  • Author(s): 中条大輔，安田和基，今川彰久，池上博司，大澤春彦，阿比留教生，島田 朗，長澤 幹，金重勝博，及川洋一，安田尚史，粟田卓也，川崎英二，高橋和眞，小林哲郎，霜田雅之，春田雅人，花房俊昭，梶尾 裕.
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術総会
  • Place of Presentation: 国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] 1型糖尿病（T1D）における低力価GAD抗体のRIA法とELISA法の検討. (2016)
  • Author(s): 法村文子，堀江一郎，川崎英二，明島淳也，野崎 彩，原口 愛，森 良孝，安藤隆雄，阿比留教生，川上 純.
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術総会
  • Place of Presentation: 国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-05-19