Prolyl isomerase Pin1 suppresses thermogenesis

• Project/Area Number: 16K09784
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: Nakatsu Yusuke 広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (20452584)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: Pin1 / 熱産生 / PRDM16 / UCP-1 / 肥満

Outline of Final Research Achievements

In this study, we reveal that Pin1 suppresses thermogenesis in scWAT and BAT. After cold stimulation, Pin1 KO mice showed the higher expression levels of thermogenic genes in scWAT and BAT than WT mice. Interestingly, we found that Pin1 associates with transcriptional co-factor PRDM16 which is essential for the induction of thermogenic genes. Pin1 overexpressions suppressed the expression of PRDM16 protein, while Pin1 knockdown increased. Proteasome ihibitor rescued the decrease of PRDM16 by Pin1 overexpressions, suggesting that Pin1 promotes the degradation of PRDM16 through ubiquitin-proteasome system. In primary adipocytes, Pin1 deficiency also upregualted the expression of UCP-1 by CL316243. In adddition, PRDM16 knockdown abrogated the increase of UCP-1 protein by Pin1 deficiency.
In summary, Pin1 suppresses the thermogeneis through regulating the stability og PRDM16 protein.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

肥満になると脂肪組織での熱産生が抑制され、ますます太りやすくなると考えられている。しかしながら、肥満時に熱産生が抑制される機序については、ほとんど明らかにされていない。本研究では、肥満時に発現が増加したPin1がPRDM16の分解を促進し、熱産生を抑制することを明らかにした。従って、脂肪組織のPin1発現量を抑制することができれば、抗肥満作用につながると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Prolyl isomerase Pin1 in metabolic reprogramming of cancer cells (2020)
  • Author(s): Nakatsu Yusuke、Yamamotoya Takeshi、Ueda Koji、Ono Hiraku、Inoue Masa-Ki、Matsunaga Yasuka、Kushiyama Akifumi、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Matsubara Akio、Asano Tomoichiro
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 470 Pages: 106-114
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2019.10.043
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pin1 Plays Essential Roles in NASH Development by Modulating Multiple Target Proteins (2019)
  • Author(s): Inoue Masa-Ki、Nakatsu Yusuke、Yamamotoya Takeshi、Hasei Shun、Kanamoto Mayu、Naitou Miki、Matsunaga Yasuka、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Ono Hiraku、Kushiyama Akifumi、Asano Tomoichiro
  • Journal Title: Cells Volume: 8 Issue: 12 Pages: 1545-1545
  • DOI: 10.3390/cells8121545
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM16. (2019)
  • Author(s): Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue MK, Mizuno Y, Nakanishi M, Sano T, Yamawaki Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ryo A, Ono H, Minamino T, Takahashi SI, Ohno H, Yoneda M, Takahashi K, Ishihara H, Katagiri H, Nishimura F, Kanematsu T, Yamada T, Asano T.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 26 Issue: 12 Pages: 3221-3230
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.02.066
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Development of Pin1 inhibitors and their potential as therapeutic agents. (2018)
  • Author(s): Nakatsu Y, Matsunaga Y, Ueda K, Yamamotoya T, Inoue Y, Inoue MK, Mizuno Y, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Ito H, Okabe T, Asano T.
  • Journal Title: Curr Med Chem Volume: - Issue: 20 Pages: 1-1
  • DOI: 10.2174/0929867325666181105120911
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The prolyl isomerase Pin1 increases β-cell proliferation and enhances insulin secretion (2017)
  • Author(s): Nakatsu Y, Mori K, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue Y, Mitsuzaki-Miyoshi K, Sakoda H, Fujishiro M, Yamaguchi S, Kushiyama A, Ono H, Ishihara H, Asano T.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 292 Issue: 28 Pages: 11886-11895
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.780726
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The SGLT2 Inhibitor Luseogliflozin Rapidly Normalizes Aortic mRNA Levels of Inflammation-Related but Not Lipid-Metabolism-Related Genes and Suppresses Atherosclerosis in Diabetic ApoE KO Mice. (2017)
  • Author(s): Yusuke Nakatsu, Hiroki Kokubo, Batmunkh Bumdelger, Masao Yoshizumi, Takeshi Yamamotoya, Yasuka Matsunaga, Koji Ueda, Yuki Inoue, Masa-Ki Inoue, Midori Fujishiro, Akifumi Kushiyama, Hiraku Ono, Hideyuki Sakoda, and Tomoichiro Asano
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 18(8) Issue: 8 Pages: 1704-1717
  • DOI: 10.3390/ijms18081704
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Trk-fused gene (TFG) regulates pancreatic β cell mass and insulin secretory activity. (2017)
  • Author(s): Yamamotoya T, Nakatsu Y, Kushiyama A, Matsunaga Y, Ueda K, Inoue Y, Inoue MK, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Kiyonari H, Ishihara H, Asano T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 7 Issue: 1 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13432-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reduced SHARPIN and LUBAC formation may contribute to CCl4- or acetaminophen-induced liver cirrhosis in mice. (2017)
  • Author(s): Yamamotoya T, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Fukushima T, Yamazaki H, Kaneko S, Fujishiro M, Kikuchi T, Kushiyama A, Tokunaga F, Asano T, and Sakoda H.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 18 Issue: 2 Pages: 326-326
  • DOI: 10.3390/ijms18020326
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Physiological and Pathogenic Roles of Prolyl Isomerase Pin1 in Metabolic Regulations via Multiple Signal Transduction Pathway Modulations. (2016)
  • Author(s): Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue Y, Mori K, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Kushiyama A, Asano T.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 17 (9) Issue: 9 Pages: 1495-1495
  • DOI: 10.3390/ijms17091495
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1による脂肪蓄積制御機構の解明 (2018)
  • Author(s): 中津 祐介，山本屋 武，上田 晃嗣，井上 賢紀，井上 由貴， 櫛山 暁史，浅野知一郎
  • Organizer: 第61回 日本糖尿病学会
• [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1は、PRDM16の分解を促進することで熱産生を抑制する。 (2017)
  • Author(s): 中津 祐介、松永 泰花、山本屋 武、櫛山 暁史
  • Organizer: 日本糖尿病学会
• [Presentation] Trk-fused gene (TFG) の膵β細胞における役割の解明 (2017)
  • Author(s): 山本屋 武, 中津 祐介, 松永 泰花, 迫田 秀之, 藤城 緑, 山崎 広貴, 菊池 貴子, 櫛山 暁史, 浅野 知一郎
  • Organizer: 日本糖尿病学会
• [Presentation] SGLT2阻害薬ルセオグリフロジンによる動脈硬化抑制効果の検討 (2017)
  • Author(s): 浅野 知一郎、山本屋 武、松永 泰花、井上 由貴、迫田 秀之、藤城 緑、山崎 広貴、櫛山 暁史、中津 祐介
  • Organizer: 日本糖尿病学会
• [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1はATGL及びHSLに結合し、分解を促進する (2017)
  • Author(s): 井上 由貴、中津 祐介、山本屋 武、松永 泰花、迫田 秀之、藤城 緑、菊池 貴子、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • Organizer: 日本糖尿病学会
• [Presentation] SGLT2阻害薬カナグリフロジンによる糖尿病性腎症発症抑制効果とプロリン異性化酵素Pin1の関与 (2017)
  • Author(s): 松永 泰花、中津 祐介、山本屋 武、井上 由貴、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、佐野 朋美、西村 英紀、浅野 知一郎
  • Organizer: 日本糖尿病学会
• [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1を介した脂肪細胞機能の制御と肥満発症への関与 (2017)
  • Author(s): 中津 祐介、山本屋 武、上田 浩二、井上 由貴、井上 賢紀、松永 泰花、 浅野 知一郎
  • Organizer: 分子生物学会
• [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1を介した脂肪蓄積制御と肥満発症への関与 (2017)
  • Author(s): 中津 祐介、山本屋 武、井上 由貴、井上 賢紀、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • Organizer: 分子糖尿病学シンポジウム
• [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1は、転写共役因子PRDM16の分解を促進し、熱産生を抑制する (2016)
  • Author(s): 中津 祐介、松永 泰花、山本屋 武、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • Organizer: 第28回 分子糖尿病学会シンポジウム
  • Place of Presentation: 富山市
  • Year and Date: 2016-12-03
• [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1は、転写共役因子PRDM16の分解を介して、脂肪細胞の熱産生を抑制する (2016)
  • Author(s): 中津 祐介、松永 泰花、山本屋 武、浅野 知一郎
  • Organizer: 第39回 分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1による糖・脂質代謝制御機構 (2016)
  • Author(s): 中津 祐介、浅野 知一郎
  • Organizer: 第89回 日本生化学大会
  • Place of Presentation: 仙台市
  • Year and Date: 2016-09-25
  • Invited
• [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1を介した膵β細胞調節機構の解明 (2016)
  • Author(s): 中津 祐介、森 馨一、松永 泰花、山本屋 武、藤城 緑、石原 寿光、浅野 知一郎
  • Organizer: 第59回 日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 京都市
  • Year and Date: 2016-05-19