炎症反応と神経興奮のクロストークによるけいれん重積後細胞障害の解明

• Project/Area Number: 16K09984
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 齋藤 真木子 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (20225733)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: けいれん重積型急性脳症 / KCNQ2 / NLRP3 / IL1β / サイトカイン / 遺伝子多型 / 急性脳症 / けいれん重積 / アデノシン受容体

Outline of Annual Research Achievements

電位依存性カリウムチャネルKv7.2は神経細胞の過興奮抑制に関与し、それをコードするKCNQ2は良性家族性新生児けいれん（BFNC）や大田原症候群の原因遺伝子である。一方、けいれん重積型急性脳症（AESD）の病態として神経興奮毒性が推測されている。これまでにAESDではナトリウムチャネル遺伝子変異を有する症例があることを報告した。そのため、AESD13症例に対し、ナトリウムチャネル以外のgenetic epilepsy原因遺伝子が遺伝的素因となる可能性を検索するためターゲットエクソーム解析を先行した。2症例でKCNQ2の稀な非同義変異を認めたため、さらに解析数を増やして検討した。
AESD 56症例に対してサンガー法によるKCNQ2の全エクソンの塩基配列決定を行った。初回痙攣が重積発作、二相性の経過、頭部画像の陽性所見、の全てを満たす症例を対象とした。全症例でBFNCの既往はなく、家族歴として17症例で熱性けいれん、2症例でてんかんを認めた。１症例で非同義変異rs796052612(c.185C＞T, p. Ala62Val) を認めた。本変異は先行解析の１例と同一変異であり本症例の母に熱性けいれんとてんかんを認めた。変異タンパクのpolyphen2での解析結果はpossibly damagingであった。東アジア人正常対照と比較してマイナーアリル頻度は有意に高かった。2つの稀な同義変異 rs61737409(c.1719C＞T)、rs760979156(c. 2523C＞T)を各々１症例において認めた。
KCNQ2の非常に稀な非同義変異をAESD群で有意に高頻度に認めた。KCNQ2はAESDの感受性遺伝子である可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Accelerated Cardiomyocyte Proliferation in the Heart of a Neonate With LEOPARD Syndrome-Associated Fatal Cardiomyopathy. (2018)
  • Author(s): Nakagama Y, Inuzuka R, Ichimura K, Hinata M, Takehara H, Takeda N, Kakiuchi S, Shiraga K, Asakai H, Shindo T, Hirata Y, Saitoh M, Oka A.
  • Journal Title: Circulation: Heart Failure Volume: 11(4) Issue: 4
  • DOI: 10.1161/circheartfailure.117.004660
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MYRF is associated with encephalopathy with reversible myelin vacuolization (2017)
  • Author(s): Hirokazu Kurahashi, Azuma, Akio Masuda, Tatsuya Okuno, Eri Nakahara, Takuji Imamura, Makiko Saitoh, Masashi Mizuguchi,Toshiaki Shimizu, Kinji Ohn, Akihisa Okumura
  • Journal Title: Annals of Nerology Volume: 83 Pages: 98-106
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cytokine-related and sodium channel polymorphism as candidate predisposing factors for childhood encephalopathy FIRES/AERRPS (2016)
  • Author(s): Saitoh, M., Kobayashi, K., Ohmori, I., Tanaka, Y., Tanaka, K., Inoue, T., Horino, A., Ohmura, K., Kumakura, A., Takei, Y., Hirabayashi, S., Kajimoto, M., Uchida, T., Yamazaki, S., Shiihara, T., Kumagai, T., Kasai, M., Terashima, H., Kubota, M., Mizuguchi, M.
  • Journal Title: Journal of the Neurological Sciences Volume: 368 Pages: 272-276
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.07.040
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Specific HLA genotypes confer susceptibility to acute necrotizing encephalopathy (2016)
  • Author(s): Hoshino A, Saitoh M, Miyagawa T, Kubota M, Takanashi JI, Miyamoto A, Tokunaga K, Oka A, Mizuguchi M
  • Journal Title: Genes and Immunity Volume: 17(6) Issue: 6 Pages: 367-369
  • DOI: 10.1038/gene.2016.32
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Cytokine related genes polymorphism in AESD and ANE (2017)
  • Author(s): Makiko SAITOH、Ai HOSHINO、Akira OKA、Masashi MIZUGUCHI
  • Organizer: Asian and Oceanian Congress of Child Neurology (AOCCN 2017)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] けいれん重積型急性脳症のリスクファクターーNLRP3多型解析ー (2017)
  • Author(s): 斉藤真木子、星野 愛、水口 雅
  • Organizer: 第59回日本小児神経学術集会
• [Presentation] けいれん重積型（二相性）急性脳症の病因・病態 (2016)
  • Author(s): 齋藤真木子、星野 愛、廣瀬伸一、高梨潤一、菊池健二郎、久保田雅也、山中 岳、椎原 隆、熊倉 啓、後藤知英、山内秀雄、水口 雅
  • Organizer: 21回日本神経感染症学会総会・学術大会
  • Place of Presentation: 金沢東急ホテル（石川県金沢市）
  • Year and Date: 2016-10-22
• [Presentation] Polymorphism of cytokine-related and sodium channel genes in AERRPS (2016)
  • Author(s): Saitoh M, Kobayashi K, Hoshino A, Mizuguchi M
  • Organizer: 第58回日本小児神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザ（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2016-06-04
• [Presentation] けいれん重積型急性脳症と熱性けいれんのCTLA4遺伝子多型の比較 (2016)
  • Author(s): 齋藤真木子、星野 愛、石井敦士、井原由紀子、廣瀬伸一、水口 雅
  • Organizer: 第119回 日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: さっぽろ芸術文化の館（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2016-05-15