Neuroprotective effect of erythropoietin by attenuating the microglia activity

• Project/Area Number: 16K10101
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Embryonic/Neonatal medicine
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: Aoyama Mineyoshi 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 教授 (70363918)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山田 恭聖 愛知医科大学, 医学部, 教授 (60405165) ; 浅井 清文 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (70212462)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2016: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: エリスロポエチン / グリア / ミクログリア / 神経保護 / サイトカイン / 脳室周囲白質軟化症 / 未熟児医学 / 神経科学 / 脳保護

Outline of Final Research Achievements

Periventricular leukomalacia (PVL) is a white matter brain injury. PVL is specific for the premature infants with the greatest risk of the cerebral palsy. Erythropoietin (EPO), a hematopoietic hormonal cytokine induced in response to hypoxia, has neuroprotective effects. In our present study, we investigated whether EPO could attenuate the microglia activation, developing the neuroprotection. These data indicate that EPO treatment attenuates microglial activation including morphological change, phagocytosis, and the production of inflammatory cytokines in vitro and in vivo. Further investigation of EPO modulation of the microglial activation may contribute to the development of novel neuroprotective therapies.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまで脳内において細胞保護に作用すると考えられてきたEPOがミクログリア活性化を調節する効果について解析する研究である。EPOによる脳内環境整備を視野に入れた新たな治療戦略を明示できる。
PVLをはじめとする新生児期の虚血性中枢神経障害の発症予防および症状の軽減を実現化できれば、患者本人のみでなく、患者を介護する家族の肉体的・精神的な苦痛が軽減される。すなわち、小児疾患の治療は、我が国の将来を担う子供と、現在の社会を支える子育て世代の両方に多大な恩恵を与えることが期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Necrostatin-7 suppresses RANK-NFATc1 signaling and attenuates macrophage to osteoclast differentiation (2018)
  • Author(s): Fuji H、Ohmae S、Noma N、Takeiri M、Yasutomi H、Izumi K、Ito M、Toyomoto M、Iwaki S、Takemoto K、Seo S、Taura K、Hida S、Aoyama M、Ishihama Y、Hagiwara M、Takeda N、Hatano E、Iwaisako K、Uemoto S、Asagiri M
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 503 Issue: 2 Pages: 544-549
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.05.153
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Janus kinase inhibitor tofacitinib inhibits TNF-α-induced gliostatin expression in rheumatoid fibroblast-like synoviocytes (2018)
  • Author(s): Kawaguchi, Y., Waguri-Nagaya, Y., Tatematsu, N., Oguri, Y., Kobayashi, M., Nozaki, M., Asai, K., Aoyama, M., Otsuka, T.
  • Journal Title: Clinical and Experimental Rheumatology Volume: 36 Pages: 559-567
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mithramycin has inhibitory effects on gliostatin and matrix metalloproteinase expression induced by gliostatin in rheumatoid fibroblast-like synoviocytes. (2018)
  • Author(s): Tatematsu N, Waguri-Nagaya Y, Kawaguchi Y, Oguri Y, Ikuta K, Kobayashi M, Nozaki M, Asai K, Aoyama M, Otsuka T.
  • Journal Title: Mod Rheumatol. Volume: 28(3) Issue: 3 Pages: 495-505
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1350332
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Janus kinase inhibitor tofacitinib inhibits TNF-α-induced gliostatin expression in rheumatoid fibroblast-like synoviocytes. (2018)
  • Author(s): Kawaguchi Y, Waguri-Nagaya Y, Tatematsu N, Oguri Y, Kobayashi M, Nozaki M, Asai K, Aoyama M, Otsuka T
  • Journal Title: Clin Exp Rheumatol. Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-tumor efficacy of oncolytic reovirus against gastrointestinal stromal tumor cells. (2017)
  • Author(s): Inagaki Y, Kubota E, Mori Y, Aoyama M, Kataoka H, Johnston RN, Joh T.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 8(70) Issue: 70 Pages: 115632-115646
  • DOI: 10.18632/oncotarget.23361
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Actin-binding protein coronin 1A controls osteoclastic bone resorption by regulating lysosomal secretion of cathepsin K (2017)
  • Author(s): Ohmae S, Noma N, Toyomoto M, Shinohara M, Takeiri M, Fuji H, Takemoto K, Iwaisako K, Fujita T, Takeda N, Kawatani M, Aoyama M, Hagiwara M, Ishihama Y, Asagiri M
  • Journal Title: Sci Rep Volume: - Issue: 1 Pages: 41710-41710
  • DOI: 10.1038/srep41710
  • NAID: 120006313626
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neuroprotective erythropoietin attenuates microglial activation, including morphological changes, phagocytosis, and cytokine production. (2017)
  • Author(s): Tamura T, Aoyama M, Ukai S, Kakita H, Sobue K, Asai K
  • Journal Title: Brain Res Volume: 1662 Pages: 65-74
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2017.02.023
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] CXCR4+CD45- cells are niche forming for osteoclastogenesis via the SDF-1, CXCL7, and CX3CL1 signaling pathways in bone marrow. (2016)
  • Author(s): Goto Y, Aoyama M, Sekiya T, Waguri-Nagaya Y, Miyazawa K, Asai K, Goto S.
  • Journal Title: Stem Cells Volume: 34 Issue: 11 Pages: 2733-2743
  • DOI: 10.1002/stem.2440
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 低体温療法が神経幹細胞の分化に与える影響について (2018)
  • Author(s): 白川茉由、鳥内皐暉、垣田博樹、岩城壮一郎、朝霧成挙、青山峰芳
  • Organizer: 第65回中部日本生理学会（名古屋）
• [Presentation] CXCR4+CD45-細胞は破骨細胞形成に重要な微小環境を構成し、破骨細胞を巨大化させる (2018)
  • Author(s): 大塚勇斗、後藤洋、関谷健夫、岩城壮一郎、朝霧成挙、宮澤健、後藤滋己、浅井清文、青山峰芳
  • Organizer: 第65回中部日本生理学会（名古屋）
• [Presentation] 神経保護因子エリスロポエチンはミクログリアの過剰な活性化を抑制する (2018)
  • Author(s): 鳥内皐暉、田村哲也、垣田博樹、岩城壮一郎、朝霧成挙、浅井清文、青山峰芳
  • Organizer: 第65回中部日本生理学会（名古屋）
• [Presentation] CXCR4+CD45-細胞は、SDF-1、CXCL7およびCX3CL1シグナルを介して破骨細胞形成のための微小環境を構成し、破骨細胞を巨大化させる (2018)
  • Author(s): 大塚勇斗、後藤洋、岩城壮一郎、朝霧成挙、浅井清文、青山峰芳
  • Organizer: 第64回日本薬学会東海支部大会（名古屋）
• [Presentation] 神経保護因子エリスロポエチンによるミクログリア活性化抑制作用 (2018)
  • Author(s): 鳥内皐暉、田村哲也、垣田博樹、岩城壮一郎、朝霧成挙、浅井清文、青山峰芳
  • Organizer: 第64回 日本薬学会東海支部大会(名古屋)
• [Presentation] The inhibitory effects of tacrolimus on gliostatin production in RA synoviocytes. (2017)
  • Author(s): Ikuta K, Waguri-Nagaya Y, Kawaguchi Y , Tatematsu N, Kobayashi M, Goto H, Nozaki M, Aoyama M, Asai K, Otsuka T.
  • Organizer: Annual European Congress of Rheumatology (EULAR2017), 2017.6.14-17, IFEMA’s Convention and Congress Centres (Madrid, Spain).
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 破骨細胞形成のための微小環境を構成するCXCR4+CD45-細胞は、SDF-1、CXCL7およびCX3CL1シグナルを介して破骨細胞を巨大化する。 (2017)
  • Author(s): 大塚勇斗 後藤洋 関谷健夫 朝霧成挙 岩城壮一郎 宮澤健 後藤滋巳 浅井清文 青山峰芳
  • Organizer: 第131回日本薬理学会近畿支部会、ウインクあいち、名古屋
• [Presentation] 神経保護に働くエリスロポエチンはミクログリアの活性を沈静化する (2017)
  • Author(s): 鳥内皐暉、田村哲也、青山峰芳、垣田博樹、祖父江和哉、浅井清文
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会、幕張メッセ、千葉
• [Presentation] CXCR4+CD45- Cells Enhance Osteoclastogenesis via the SDF-1, CXCL7, and CX3CL1 Signaling Pathways. (2017)
  • Author(s): 大塚勇斗 後藤洋 関谷健夫 朝霧成挙 宮澤健 青山峰芳
  • Organizer: 第35回日本骨代謝学会学術集会、ホテル日航福岡、福岡
• [Presentation] 神経保護因子エリスロポエチンがミクログリアの活性化に与える影響 (2017)
  • Author(s): 鳥内皐暉、田村哲也、青山峰芳、垣田博樹、祖父江和哉、浅井清文
  • Organizer: 第60回日本神経化学会大会、仙台国際センター、仙台
• [Presentation] グリオスタチン発現抑制はリウマチ滑膜細胞に対するJAK阻害剤の新規作用機序である. (2016)
  • Author(s): 川口洋平, 永谷祐子, 立松 尚衞, 小林正明, 後藤英之, 野崎正浩, 青山峰芳, 浅井清文, 大塚隆信.
  • Organizer: 第31回日本整形外科基礎学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場, 福岡
  • Year and Date: 2016-10-13
• [Presentation] 関節リウマチ線維芽細胞様滑膜細胞に置いてグリオスタチンによって誘導されたMMPsはSp１阻害剤によって抑制される. (2016)
  • Author(s): 立松 尚衞, 永谷祐子, 川口洋平, 生田憲史, 小栗雄介, 小林正明,野崎正浩, 青山峰芳, 浅井清文, 大塚隆信.
  • Organizer: 第31回日本整形外科基礎学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場, 福岡
  • Year and Date: 2016-10-13
• [Presentation] The JAK inhibitor (Tofacitinib) inhibits TNF-induced gliostatin/thymidine phosphorylase expression in human fibroblast-like synoviocytes. (2016)
  • Author(s): Kawaguchi Y, Waguri-Nagaya Y, Tatematsu N, Kobayashi M, Goto H, Nozaki M, Ikuta K, Aoyama M, Asai K, Otsuka T.
  • Organizer: Annual European Congress of Rheumatology (EULAR2016)
  • Place of Presentation: London, United Kingdom
  • Year and Date: 2016-06-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Sp1 interference prevents joint destruction of RA through inhibitory effects of gliostatin and matrix metalloproteinase-3. (2016)
  • Author(s): Ikuta K, Kawaguchi Y, Waguri-Nagaya Y, Tatematsu N, Kobayashi M, Goto H, Nozaki M, Aoyama M, Asai K, Otsuka T.
  • Organizer: Annual European Congress of Rheumatology (EULAR2016)
  • Place of Presentation: London, United Kingdom
  • Year and Date: 2016-06-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Sp1 inhibitor modulates the autocrine action of gliostatin/thymidine phosphorylase (GLS/TYMP) in rheumatoid fibroblast-like synoviocytes. (2016)
  • Author(s): Tatematsu N, Waguri-Nagaya Y, Kawaguchi Y, Ikuta K, Kobayashi M, Goto H, Nozaki M, Aoyama M, Asai K, Otsuka T.
  • Organizer: Annual European Congress of Rheumatology (EULAR2016)
  • Place of Presentation: London, United Kingdom
  • Year and Date: 2016-06-08
  • Int'l Joint Research