Prediction of response to anticancer therapy by thymidine phosphorylase imaging: pre-clinical proof of concept

• Project/Area Number: 16K10335
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Radiation science
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 趙 松吉 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 教授 (80374239)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 久下 裕司 北海道大学, アイソトープ総合センター, 教授 (70321958) [Withdrawn] ; 東川 桂 北海道大学, アイソトープ総合センター, 助教 (10756878) ; 志水 陽一 京都大学, 医学研究科, 助教 (90634212) ; 志賀 哲 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (80374495) ; 北川 善政 北海道大学, 歯学研究院, 教授 (00224957) ; 大倉 一枝 北海道医療大学, 薬学部, 教授 (60094827) [Withdrawn] ; 秋澤 宏行 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (90311795)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: チミジンホスホリラーゼ（TP） / ヨウ素標識IIMU / 核医学診断薬 / SPECTイメージング / 5-フルオロウラシル（5-FU） / プロドラッグ / 抗がん剤Paclitaxel / 担癌モデル動物 / ５－FUプロドラッグ / がんの核医学的分子イメージング / IIMU / ＰＥＴ／ＳＰＥＣＴ / 5-フルオロウラシル

Outline of Annual Research Achievements

申請者らは、多くのがんに高く発現するチミジンホスホリラーゼ（TP）の発現量を画像化する新しい核医学診断薬として、5-[123/125I]iodo-6-[(2-iminoimidazolidinyl)methyl]uracil (IIMU)を開発し、本薬剤がTP発現量に対応して、がんに集積することを明らかにしてきた。またTPは抗がん剤のPaclitaxel, Docetaxel, Mitomycin Cの治療、放射線照射により誘導されるため、これらの抗がん剤や放射線療法との併用により5-FUやそのプロドラッグの効果が増強されることも知られている。これらのことから、TPの発現量やその酵素活性の定量的画像化により、5-FUやそのプロドラッグ、または他の抗がん剤や放射線療法との併用を用いるがん治療の効果が予測可能になると考えられる。そこで本研究では、このIIMUを用いるTP画像化によって、5-FUやそのプロドラッグによるがん治療の効果予測が可能なことを前臨床動物実験で実証することを目的として、平成28年度、平成29年度に続き、平成30年度には以下の検討行った。
抗がん剤のPaclitaxelの治療によるTP発現量増加と腫瘍への125I-IIMU集積増加をin vivo実験で実証した。ヒト大腸癌細胞（WiDr）をヌードマウスに移植した担癌マウスにおいて、Paclitaxelを腹腔内に4日間投与後、5日目に125I-IIMUを尾静脈より投与し、腫瘍への125I-IIMUの集積とTP発現量を比較検討した。その結果、腫瘍組織におけるTP発現量の増加が認められ、腫瘍への125I-IIMU集積量も増加傾向を示した。以上の結果によって、IIMUを用いたTP発現量の画像化により、5-FUやそのプロドラッグのがん治療の効果予測の可能性が示唆され、さらなる研究が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Elimination of tumor hypoxia by eribulin demonstrated by 18F-FMISO hypoxia imaging in human tumor xenograft models (2019)
  • Author(s): Zhao S, Yu W, Ukon N, Tan C, Nishijima K, Shimizu Y, Higashikawa K, Shiga T, Yamashita H, Tamaki N, Kuge Y.
  • Journal Title: EJNMMI Res Volume: in press
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Comparative evaluation of 18F-DiFA and its analogues as novel hypoxia positron emission tomography and 18F-FMISO as the standard. (2019)
  • Author(s): Nakata N, Kiriu M, Okumura Y, Zhao S, Nishijima K, Shiga T, Tamaki N, Kuge Y, Matsumoto H.
  • Journal Title: Nucl Med Biol Volume: 70 Pages: 39-45
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2019.01.008
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A novel PET probe [18F]DiFA accumulates in hypoxic region via glutathione conjugation following reductive metabolism. (2019)
  • Author(s): Shimizu Y, Zhao S, Yasui H, Nishijima K, Matsumoto H, Siga T, Tamaki N, Ogawa M, Kuge Y.
  • Journal Title: Mol Imaging Biol Volume: 21 Pages: 122-129
  • DOI: 10.1007/s11307-018-1214-y
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] [18F]DPA-714 PET imaging shows immunomodulatory effect of intravenous administration of bone marrow stromal cells after transient focal ischemia. (2018)
  • Author(s): Tan C, Zhao S, Higashikawa K, Wang Z, Kawabori M, Abumiya T, Nakayama N, Kazumata K, Ukon N, Yasui H, Tamaki N, Kuge Y, Shichinohe H, Houkin K.
  • Journal Title: EJNMMI Res Volume: 8 Pages: 35-35
  • DOI: 10.1186/s13550-018-0392-6
  • NAID: 120006482581
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A novel PET probe [18F]DiFA accumulates in hypoxic region via glutathione conjugation following reductive metabolism (2018)
  • Author(s): Shimizu Y, Zhao S, Yasui H, Nishijima K, Matsumoto H, Siga T, Tamaki N, Ogawa M, Kuge Y.
  • Journal Title: Mol Imaging Biol Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vitro uptake and metabolism of [(14)C]acetate in rabbit atherosclerotic arteries: biological basis for atherosclerosis imaging with [(11)C]acetate (2018)
  • Author(s): Yamasaki K, Yamashita A, Zhao Y, Shimizu Y, Nishii R, Kawai K, Tamaki N, Zhao S, Asada Y, Kuge Y.
  • Journal Title: Nucl. Med. Biol. Volume: 56 Pages: 21-25
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2017.08.003
  • NAID: 120006546743
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Redesign of negatively charged 111 In-DTPA-octreotide derivative to reduce renal radioactivity (2017)
  • Author(s): Nobuhiro Oshima, Hiromichi Akizawa, Hidekazu Kawashima, Songji Zhao, Yan Zhao, Ken-ichi Nishijima, Yoji Kitamura, Yasushi Arano, Yuji Kuge, Kazue Ohkura
  • Journal Title: Nuclear medicine and biology Volume: 48 Pages: 16-25
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2017.01.006
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Changes in tumor oxygen state after sorafenib therapy evaluated by 18F-fluoromisonidazole hypoxia imaging of renal cell carcinoma xenografts. (2017)
  • Author(s): Yu W, Zhao S*, Zhao Y, Fatema CN, Murakami M, Nishijima K, Kitagawa Y, Tamaki N, Kuge Y
  • Journal Title: Oncol Lett. Volume: 14 Pages: 2341-2346
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6371
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Investigation of the influence of intratumoral glutathione status on the distribution of a hypoxic probe [18F]FMISO. (2018)
  • Author(s): Yasui H, Higashikawa K, Shimizu Y, Shibata Y, Zhao S, Matsumoto H, Shiga T, Tamaki N, Kuge Y.
  • Organizer: WFNMB 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Potentials of a thymidine phosphorylase imaging agent in the diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis. (2018)
  • Author(s): Higashikawa K, Horiguchi S, Uehara R, Tarisawa M, Shibata Y, Kitaura H, Yasui H, Takeda H, Kuge Y.
  • Organizer: The Tenth China-Japan-Korea Symposium on Radiopharmaceutical Sciences
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Feasibility and potentials of thymidine phosphorylase (TP) as an imaging biomarker and its nuclear medicine imaging for the diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis. (2018)
  • Author(s): Higashikawa K, Horiguchi S, Ebita Y, Tarisawa M, Komatsu Y, Ohkura K, Yasui H, Takeda H, Kuge Y.
  • Organizer: Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2018 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Biodistribution of free 211At and meta-[211At]astatobenzylguanidine (MABG) in normal mice. (2018)
  • Author(s): Zhao S, Aoki M, Washiyaoyma K, Ukon N, Tan C, Shimama S, Kubo H, Oriuchi N, Takahashi K, Ito H, Takenoshita S.
  • Organizer: 第58回日本核医学会学術総会
• [Presentation] チミジンホスホリラーゼイメージングプローブによる非アルコール性脂肪肝炎の診断法の開発研究。 (2018)
  • Author(s): 東川 桂、堀口 紗和子、足澤 誠、小松由紀子、大倉一枝、安井 博宣、武田 宏司、久下 裕司。
  • Organizer: 第13回日本分子イメージング学会
• [Presentation] Preclinical and Translational Research on a Novel Thymidine Phophorylase (TP) Imaging Probe, 123I-IIMU Using SPECT (2017)
  • Author(s): Songji Zhao
  • Organizer: BIT's 11th World Congress of Regenerative Medicine & Stem Cell 2017 in Singapore
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 小動物インビボイメージングの有用性 (2017)
  • Author(s): 趙 松吉、久下 裕司、玉木 長良
  • Organizer: 第26回日本バイオイメージング学会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 日本甲状腺癌治療の現状及び展望 (2017)
  • Author(s): 趙 松吉
  • Organizer: 2017年国家級継続医学教育項目‐分化型甲状腺癌治療新進展。中国延辺大学医学部附属医院核医学国際シンポジウム
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Effect of eribulin on remodeling of tumor vasculature confirmed by FMISO PET imaging-Small-animal PET study in human breast cancer cell xenograft- (2017)
  • Author(s): Zhao S, Yu W, Ukon N, Nishijima K, Shimizu Y, Higashikawa K, Yamashita H, Tamaki N, Kuge Y.
  • Organizer: The 64th Society of Nuclear Medicine Annual Meeting in Denver
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Accumulation mechanism of novel PET imaging probe “[18F]DiFA” in hypoxic cells revealed by imaging mass spectrometry. (2017)
  • Author(s): Shimizu Y, Zhao S, Kishi R, Yasui H, Nishijima K, Matsumoto H, Tamaki N, Ogawa M, Kuge Y.
  • Organizer: The 64th Society of Nuclear Medicine Annual Meeting in Denver
  • Int'l Joint Research