The identification of molecular markers associated with resistance for molecular targeted agents in GIST

• Project/Area Number: 16K10463
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: General surgery
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 岩槻 政晃 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (50452777)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 馬場 祥史 熊本大学, 医学部附属病院, 特任講師 (20599708) ; 吉田 直矢 熊本大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (60467983)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: GIST / イマチニブ耐性 / FBXW7 / 再発予測因子 / 術後補助療法 / 分子標的薬耐性

Outline of Annual Research Achievements

①GISTにおけるイマチニブ耐性株の作成については、約６か月間のイマチニブのGIST細胞株への持続曝露により、耐性の獲得を確認し、microarrayへ提出したのちにイマチニブ耐性にかかわる遺伝子の網羅的な解析を行った。同定されたpathwayの解析を行った。

②FBXW7のGIST臨床検体での発現を、免疫組織学的手法を用いて、評価した。約200症例の臨床検体を集積し、最終的な予後解析まで行った。FBXW7の低発現の症例は、腫瘍径が大きく、高リスク群が有意に高かった。また、治療前のPET　SUV値も有意な相関関係を認めた。特に中、高リスク症例では再発を予測する独立した危険因子であることを証明した。これまでのリスク分類に加えてFBXW7発現が再発予測因子として重要であることを示したことから、今後、臨床でも術後補助療法の患者選択に有用なバイオマーカーであることを示した。

Research Products

• [Journal Article] The role of FBXW7, a cell-cycle regulator, as a predictive marker of recurrence of gastrointestinal stromal tumors (2019)
  • Author(s): Koga Yuki、Iwatsuki Masaaki、Yamashita Kohei、Kiyozumi Yuki、Kurashige Junji、Masuda Toshiro、Eto Kojiro、Iwagami Shiro、Harada Kazuto、Ishimoto Takatsugu、Baba Yoshifumi、Yoshida Naoya、Miyanari Nobutomo、Takamori Hiroshi、Ajani Jaffer A.、Baba Hideo
  • Journal Title: Gastric Cancer
  • DOI: 10.1007/s10120-019-00950-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neoadjuvant and adjuvant therapy for gastrointestinal stromal tumors (2018)
  • Author(s): Iwatsuki Masaaki、Harada Kazuto、Iwagami Shiro、Eto Kojiro、Ishimoto Takatsugu、Baba Yoshifumi、Yoshida Naoya、Ajani Jaffer A.、Baba Hideo
  • Journal Title: Annals of Gastroenterological Surgery Volume: 3 Pages: 43-49
  • DOI: 10.1002/ags3.12211
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PLOD2 as a potential regulator of peritoneal dissemination in gastric cancer. (2018)
  • Author(s): Kiyozumi Y, Iwatsuki M, Kurashige J, Ogata Y, Yamashita K, Koga Y, Toihata T, Hiyoshi Y, Ishimoto T, Baba Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Yanagihara K, Mimori K, Baba H.
  • Journal Title: Int J Cancer. Volume: Mar 30 Pages: 1202-1211
  • DOI: 10.1002/ijc.31410
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Co-occurrence of liver metastasis of gastrointestinal stromal tumor and hepatocellular carcinoma: a case report. (2016)
  • Author(s): Yamashita K, Baba Y, Kurashige J, Iwatsuki M, Imai K, Hashimoto D, Sakamoto Y, Chikamoto A, Yoshida N, Beppu T, Baba H.
  • Journal Title: Surg Case Rep Volume: 2（1） Pages: 86-86
  • DOI: 10.1186/s40792-016-0212-z
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Glucose Transporter 1 regulates cell glycolysis and proliferation in Gastrointestinal stromal tumor and its clinicopathological significance (2019)
  • Author(s): Masaaki Iwatsuki, Hiroshi Sawayama, Daisuke Kuroda, Yuki Koga, Kazuto Harada, Kohei Yamashita, Shiro Iwagami, Kojiro Eto, Takatsugu Ishimoto, Yoshifumi Baba, Naoya Yoshida, Jaffer A. Ajani and Hideo Baba
  • Organizer: 2019 AACR Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The clinicopathological significance of FBXW7 expression in GIST (2017)
  • Author(s): Yuki Koga, Masaaki Iwatsuki, Hiroshi Sawayama, Tasuku Toihata, Tomoyuki Uchihara, Yoshifumi Baba, Yasuo Sakamoto, Naoya Yoshida and Hideo Baba
  • Organizer: 12th International Gastric Cancer Congress
• [Presentation] GIST における FBXW7、GLUT1 発現と臨床病理学的因子の検討 (2017)
  • Author(s): 古閑 悠輝, 岩槻 政晃, 問端 輔, 内原 智幸,八木 泰佑, 澤山 浩,日吉 幸晴, 馬場 祥史,宮本 裕士,吉田 直矢, 馬場 秀夫
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術集会
• [Presentation] GIST における FBXW7 発現と臨床病理学的因子の検討 (2017)
  • Author(s): 古閑 悠輝, 岩槻 政晃, 問端 輔, 内原 智幸, 八木 泰佑, 澤山 浩,日吉 幸晴, 馬場 祥史, 宮本 裕士, 吉田 直矢, 馬場 秀夫
  • Organizer: 第28回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] GISTにおけるFBXW7発現の臨床的意義 (2017)
  • Author(s): 古閑悠輝、岩槻政晃、澤山浩、問端輔、内原智幸、馬場祥史、坂本快郎、吉田直矢、馬場秀夫
  • Organizer: 第89回日本胃癌学会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島県）
• [Presentation] GISTにおけるイマチニブ耐性に関与するmicroRNA-gene pathwayの同定 (2016)
  • Author(s): 岩槻政晃、澤山浩、馬場祥史、坂本快郎、吉田直矢、馬場秀夫
  • Organizer: 第27回日本消化器癌発生学会
  • Place of Presentation: 城山観光ホテル（鹿児島県）