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消化管癌における免疫チェックポイント阻害剤の分子機序解明とがん免疫複合療法の開発

Research Project

Project/Area Number 16K10502
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field Digestive surgery
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

佐伯 浩司  九州大学, 医学研究院, 准教授 (80325448)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 北尾 洋之  九州大学, 薬学研究院, 教授 (30368617)
沖 英次  九州大学, 大学病院, 助教 (70380392)
中島 雄一郎  九州大学, 医学研究院, 助教 (40733564)
杉山 雅彦  九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40751079)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2017)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2018: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2016: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywordsトランスレーショナルリサーチ / マイクロサテライト不安定性 / 免疫チェック ポイント阻害剤 / 抗腫瘍免疫 / 癌集学的治療
Outline of Annual Research Achievements

【目的】MSI-H大腸癌症例の腫瘍先進部における免疫微小環境を解析し、免疫チェックポイント阻害剤の治療標的となる細胞群を探索する。
【対象】MSI-Hであった大腸癌のうち組織学検討が可能であった36症例、およびプロペンシティスコアマッチングを行った同時期のMSS 37症例。
【方法】免疫組織化学染色法を用いて腫瘍浸潤部と腫瘍内部でPD-L1・CD8・CD68/CD163陽性細胞を評価した【結果】MSI-H症例でPD-L1(T)+を36%、PD-L1(I)+を72%、MSS症例でPD-L1(T)+を5%、PD-L1(I)+を27%に認めた。MSI-H症例では、MSI-H症例では、PD-L1(T)は低分化腺癌、リンパ管侵襲、脈管侵襲と相関を認めた(P<0.05)。また、PD-L1(I)はpStageⅠ/Ⅱ、budding grade2/3と相関を認めた(P<0.05)。免疫系細胞にPD-L1の発現を認める症例がStageIII/IVよりStageI/IIで多く、Budding gradeとも相関を認めた(P=0.017, P=0.043)。MSI-H症例では、腫瘍内部に比較して
腫瘍先進部の免疫系細胞に多くPD-L1が発現していた(P<0.005)。 CD8・CD68陽性細胞も腫瘍先進部に多数浸潤していた(P<0.001、P<0.001)。蛍光免疫染色では、MSI-H症例の腫瘍先進部にPD-L1発現を認め、その多くがCD68/CD163陽性のM2マクロファージであった。
【結論】MSI-H大腸癌の腫瘍進展と免疫回避にPD-L1陽性の腫瘍細胞とM2マクロファージが関与していることが示唆された。腫瘍先進部のPD-L1陽性M2マクロファージは免疫チェックポイント阻害剤の治療標的になる可能性があると考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

大腸癌では、マイクロサテライト不安定性を高頻度に認める症例(MSI-H)に免疫チェックポイント阻害剤が有効であることが知られている。しかし、免疫チェックポイント阻害剤にどのような種類の細胞が応答しているか特定できていない。本研究により、MSI-H大腸癌の腫瘍進展と免疫回避にPD-L1陽性の腫瘍細胞とM2マクロファージが関与していることが示唆された。腫瘍先進部のPD-L1陽性M2マクロファージは免疫チェックポイント阻害剤の治療標的になる可能性があると考えられ、今後の研究への発展が期待された。

Strategy for Future Research Activity

(1)マウス固形癌皮下接種モデルにおける各癌腫の標準的集学的療法(放射線化学療法/分子標的薬)と免疫チェックポイント阻害剤の併用療法の奏功性と最適な投与時期の検討、(2)消化管癌における標準的集学的療法の有無による各種腫瘍内浸潤免疫担当細胞の定量と免疫組織学的評価、免疫学的因子と腫瘍のゲノム不安定性、臨床病理学的因子の解析

Report

(2 results)
  • 2017 Research-status Report
  • 2016 Research-status Report

Research Products

(10 results)

All 2018 2017 2016

All Journal Article Presentation

  • [Journal Article] Clinical significance of programmed cell death-ligand 1 expression and the immune microenvironment at the invasive front of colorectal cancers with high microsatellite instability.2018

    • Author(s)
      Korehisa Shotaro、Oki Eiji、Iimori Makoto、Nakaji Yu、Shimokawa Mototsugu、Saeki Hiroshi、Okano Shinji、Oda Yoshinao、Maehara Yoshihiko
    • Journal Title

      Int J Cancer

      Volume: 142 Pages: 822-832

    • DOI
      10.1002/ijc.31107
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A novel histological examination with dynamic three-dimensional reconstruction from multiple immunohistochemically stained sections of a PD-L1-positive colon cancer.2018

    • Author(s)
      Korehisa Shotaro、Ikeda Tetsuo、Okano Shinji、Saeki Hiroshi、Oki Eiji、Oda Yoshinao、Hashizume Makoto、Maehara Yoshihiko
    • Journal Title

      Histopathology

      Volume: 72 Pages: 697-703

    • DOI
      10.1111/his.13400
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Protein Expression of Programmed Death 1 Ligand 1 and HER2 in Gastric Carcinoma.2018

    • Author(s)
      Oki Eiji、Okano Shinji、Saeki Hiroshi、Umemoto Yuichiro、Teraishi Koji、Nakaji Yu、Ando Koji、Zaitsu Yoko、Yamashita Nami、Sugiyama Masahiko、Nakashima Yuichiro、Ohgaki Kippei、Oda Yoshinao、Maehara Yoshihiko
    • Journal Title

      Oncology

      Volume: 93 Pages: 387-394

    • DOI
      10.1159/000479231
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Clinicopathological features of cervical esophageal cancer: retrospective analysis of 63 consecutive patients who underwent surgical resection.2017

    • Author(s)
      Saeki H, Tsutsumi S, Yukaya T, Tajiri H, Tsutsumi R, Nishimura S, Nakaji Y, Kudou K, Akiyama S, Kasagi Y, Nakashima Y, Sugiyama M, Sonoda H, Ohgaki K, Oki E, Yasumatsu R, Nakashima T, Morita M, Maehara Y
    • Journal Title

      Ann Surg.

      Volume: 265 Pages: 130-136

    • DOI
      10.1097/sla.0000000000001599
    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Prognostic Significance of Postoperative Complications after Curative Resection for Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma.2017

    • Author(s)
      Saeki H, Tsutsumi S, Tajiri H, Yukaya T, Tsutsumi R, Nishimura S, Nakaji Y, Kudou K, Akiyama S, Kasagi Y, Nakanishi R, Nakashima Y, Sugiyama M, Ohgaki K, Sonoda H, Oki E, Maehara Y:
    • Journal Title

      Annals of Surgery

      Volume: 265 Pages: 527-33

    • DOI
      10.1097/sla.0000000000001692
    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Current status of and perspectives regarding neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma.2016

    • Author(s)
      Saeki H, Nakashima Y, Zaitsu Y, Tsuda Y, Kasagi Y, Ando K, Imamura Y, Ohgaki K, Ito S, Kimura Y, Egashira A, Oki E, Morita M, Maehara Y
    • Journal Title

      Surgery Today

      Volume: Mar 5. [Epub ahead of print] Pages: 261-7

    • DOI
      10.1007/s00595-015-1144-0
    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 食道扁平上皮癌におけるPD-L1発現の意義 -腫瘍免疫回避機構と 上皮間葉移行の相互作用2017

    • Author(s)
      佐伯浩司、堤 智崇、伊藤修平、廣瀬晧介、佐々木駿、城後友望子、枝廣圭太郎、是久翔太郎、谷口大介、工藤健介、中西良太、久保信英、安藤幸滋、中島雄一郎、沖 英次、前原喜彦
    • Organizer
      第28回日本消化器癌発生学会総会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] マイクロサテライト不安定性を示す(MSI-H)大腸癌におけるPD-L1 発現と局在の検討2017

    • Author(s)
      是久翔太郎、沖 英次、飯森真人、佐伯浩司、小田義直、前原喜彦
    • Organizer
      第41回日本リンパ学会総会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 食道扁平上皮癌の進展におけるPD-L1発現の意義-腫瘍免疫回避機構と上皮間葉移行との相互作用2016

    • Author(s)
      佐伯浩司、堤 智崇、伊藤修平、枝廣圭太郎、是久翔太郎、谷口大介、堤 亮介、西村 章、中司 悠、工藤健介、秋山真吾、田尻裕匡、中西良太、藏重淳二、杉山雅彦、中島雄一郎、沖 英次、前原喜彦
    • Organizer
      第27回日本消化器癌発生学会総会
    • Place of Presentation
      鹿児島
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] 食道扁平上皮癌におけるPD-L1発現様式と臨床病理学的意義に関する検討2016

    • Author(s)
      佐伯浩司、堤 智崇、伊藤修平*、堤 亮介、西村 章、中司 悠、工藤健介、秋山真吾、田尻裕匡、中西良太、藏重淳二、杉山雅彦、中島雄一郎、沖 英次、前原喜彦
    • Organizer
      第54回日本癌治療学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Related Report
      2016 Research-status Report

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Published: 2016-04-21   Modified: 2018-12-17  

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