| Project/Area Number |
16K10577
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Digestive surgery
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
戸島 剛男 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40608965)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
調 憲 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70264025)
副島 雄二 九州大学, 大学病院, 准教授 (30325526)
吉住 朋晴 九州大学, 医学研究院, 准教授 (80363373)
池上 徹 九州大学, 大学病院, 講師 (80432938)
播本 憲史 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (00419582)
伊藤 心二 九州大学, 大学病院, 助教 (90382423)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2018: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2016: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | オートファジー / 肝細胞 / 代謝 / 肝再生 / 肝細胞代謝 / メタボローム解析 / 老化 / 肝癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝細胞の代謝制御に関するメタボローム解析に先立ち、まずは正常肝及び病的肝(脂質代謝異常に基づく脂肪肝・ 非アルコール性脂肪肝炎・ 糖尿病など)における再生肝のオートファジーの役割を明らかにした。 具体的には、Cre-loxPの遺伝子ノックアウト手法を用いて、肝特異的にオートファジー関連遺伝子(Atg5)のノックアウト(KO)マウスを作成した。その後、同マウスを用い た肝切除後の肝再生を利用して肝細胞の代謝におけるオートファジーの意義について検討を行った。その際、脂肪肝マウスモデルを用いて比較検討を行った。 結果として、db/dbマウスはコントロールマウスと比較して、(1)有意に肝切除後の生存率が低く、肝再生率の遅延を認めた。(2)肝再生時における 血清ALT値は 有意に高かった。(3)オートファゴソーム数は有意に少なく、AP関連タンパク質であるAtg5の発現低下を認めた。 以上の結果より、脂肪肝部分切除後において オートファジーの機能が低下している可能性が強く示唆された。 さらに、機能解析の一助としてNrf2と呼ばれる細胞内レドックスの主な制御因子に注目した。Nrf2はantioxidant elements(ARE)の転写因子であり、細胞内代謝 の改変によりNADPH産生を亢進させ、細胞内ROSの制御に利用することが知られている。本研究においては、肝癌細胞株を用いた実験系において、肝癌細胞の遊走 能はNrf2抑制によって低下し、Keap1抑制によるNrf2活性化で亢進した。さらに、Nrf2抑制によって非接着培養での生存率が低下した他、単細胞からのスフェロ イド形成能はNrf2抑制によって低下し、Keap1抑制によるNrf2活性化で亢進する結果であった。 以上、本研究は、病的肝の再生時のオートファジーの役割解明につながるとともに、Nrf2-Keap1シグナルとの深い関わりが示唆された。
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