チロシンキナーゼ阻害剤を用いた新たな臓器保存・虚血再灌流肺障害治療戦略

• Project/Area Number: 16K10679
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Respiratory surgery
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 土屋 恭子 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90761312)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 陳 豊史 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00452334) ; 伊達 洋至 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60252962)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2017: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2016: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: チロシンキナーゼ阻害剤 / 臓器保存 / 肺移植 / 虚血再灌流肺傷害

Outline of Annual Research Achievements

近年Ablチロシンキナーゼ阻害剤が血管内皮細胞接着を維持し、血管透過性亢進を抑制することが報告された。血管内皮障害は虚血再灌流障害でも重大な発症要因である。分子標的薬を移植領域に応用する研究は過去にないので、Ablチロシンキナーゼ阻害剤が虚血再潅流肺障害に対する新たな治療選択肢になり得るか、移植領域に応用可能かを検討した。
肺移植臨床を念頭に、ⅰ)臓器保存、ⅱ)障害のあるドナー肺（マージナルドナー肺）に関する研究を行ってきた。ⅰ)においては、トレハロースを有する細胞外液型臓器保存液を開発し、すでに臨床に応用され、良好な成績を得ている1,3。ⅱ)においては、主に心臓死ドナーからの臓器提供を想定し、虚血再灌流肺障害の軽減方法や体外肺潅流装置を用いた障害肺（いわゆる、マージナルドナー肺）の治療等につき検討し報告してきた1。さらに虚血再灌流肺障害発症のメカニズムの解明や効果的な治療戦略の改善のために、近年明らかにされつつある血管内皮細胞の血管透過性に関わる分子制御機構に注目した。
トロンビン・Vascular Endothelial Growth Factor(VEGF)等の血管透過性を亢進させる因子の刺激下で、イマチニブが血管透過性亢進を抑制することが報告されており、イマチニブのAbl/Arg阻害作用により血管内皮接着分子であるVECが維持され、血管透過性亢進を抑制することが明らかにされた。よってイマチニブを代表とするAblチロシンキナーゼ阻害剤が虚血再灌流肺障害に対する新たな治療選択肢になりうるかを研究目的とし、メカニズムや治療方法の検討に、分子生物学的な知見を反映させ、臨床応用への可能性を検討するために、詳細な肺生理学的データの測定と分子生物学的評価の双方が可能となる小動物を用いたin vivoの肺障害モデルを確立する途中である。

Research Products

• [Journal Article] Significance of single lung transplantation in the currenct situation of severe door shortage in Japan. (2016)
  • Author(s): Miyoshi R, Chen-Yoshikawa TF, Hijiya K, Motoyama H, Aoyama A, Menju T, Sato T, Sonobe M, Date H.
  • Journal Title: Gen Thorac Cardiovasc Surg Volume: 64 Pages: 93-7
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Inhibition of Toll-like recetor 4 signaling ameliorates lung ischemia-reperfusion injury in acute hyperglycemic conditions. (2016)
  • Author(s): Takahashi M, Chen-Yoshikawa TF, Menju T, Ohata K, Kondo T, Motoyama H, Hijiya K, Aoyama A, Date H.
  • Journal Title: J Heart Lung Transplant Volume: 35(6) Pages: 815-22
  • Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Vascular endothelial-cadherin expression after reperfusion correlates with lung injury in rat lung transplantation. (2016)
  • Author(s): Tanaka S, Chen-Yoshikawa TF, Miyamoto E, Takahashi M, Ohata K, Kondo T, Hijiya K, Motoyama H, Aoyama A, Date H.
  • Journal Title: Ann Thorac Surg Volume: 101(6) Pages: 2161-7
  • Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Bronchodilator inhalation during ex vivo lung perfusion improves posttransplant graft function after warm ischemia. (2016)
  • Author(s): Hijiya K, Chen-Yoshikawa TF, Kondo T, Motoyama H, Ohsumi A, Nakajima D, Sakamoto J, Ohata K, Takahashi M, Tanaka S, Miyamoto E, Aoyama A, Date H.
  • Journal Title: Ann Thorac Surg Volume: Epub ahead of print
  • Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Protective effect of inhaled Rho-kinase inhibitor on lung ischemia-reperfusion injury. (2016)
  • Author(s): Ohata K, Chen-Yoshikawa TF, Menju T, Miyamoto E, Tanaka S, Takahashi M, Motoyama H, Hijiya K, Aoyama A, Date H.
  • Journal Title: Ann Thorac Surg Volume: Epub ahead of print
  • Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Outcomes of various transplant prodedures (single, sparing, inverted) in living-donor lobar lung transplantation. (2016)
  • Author(s): Date H, Aoyama A, Hijiya K, Motoyama H, Handa T, Kinoshita H, Baba S, Mizota T, Minakata K, Chen-Yoshikawa TF.
  • Journal Title: J Thorac Cardiovasc Surg Volume: 2016
  • Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Immune function monitoring in lung transplantation using adenosine triphosphate production: time trends and relationship to postoperative infection. (2016)
  • Author(s): 444.Takahashi M, Ohsumi A, Ohata K, Kondo T, Motoyama H, Hijiya K, Aoyama A, Date H, Chen-Yoshikawa TF.
  • Journal Title: Surg Today Volume: 2016
  • Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Remarks] 京都大学呼吸器外科
  • URL: http://www.thoracic-kyoto-u.gr.jp