Development of the anti-invasive drug for treatment of malignant glioma by drug-repositioning of anti-depressant.

• Project/Area Number: 16K10756
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Neurosurgery
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: ABE TADASHI 岡山大学, 医学部, 技術専門職員 (60423282)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 道上 宏之 岡山大学, 中性子医療研究センター, 准教授 (20572499) ; 竹居 孝二 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (40322226) ; 山田 浩司 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (80325092)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 分子標的薬 / グリオーマ / CDK5 / ダイナミン / アクチン / SSRI / 浸潤

Outline of Final Research Achievements

For treatment of malignant glioma, highly invasive glioma cells become obstacle to surgical removal of primary tumor. To suppress the high invasive activity of glioma cells, we identified the novel anti-invasive drug, a fluvoxamine, by drug repositioning of anti-depressant. Screening for more potent anti-invasive drugs using fluvoxamine as a lead compound are currently in progress. Furthermore, we found that actin-bundling by dynamin-cortactin complex is required for glioma cell invation. Cortactin is phosphorylated by cyclin dependent kinase 5 (CDK5), and its phosphorylation negatively regulates glioma cell invasion.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

グリオーマでは、腫瘍細胞が強い浸潤能を持ち正常脳に深く浸入するため、有効な病巣の切除が困難になる。従って、腫瘍細胞の浸潤制御が治療戦略に重要である。本研究では、ドラッグ・リポジショニングから、安全性が確立し血液脳関門を通過できる抗うつ薬等から、独自に開発したスクリーニング法を用い「グリオーマ細胞に対する抗浸潤薬」としてフルボキサミンを同定した。このフルボキサミンをリード分子としてさらに有効な分子をスクリーニング中である。本研究から見いだされる抗浸潤薬は、効能の適応拡大が期待され、迅速かつ低費用な新薬開発に繋がる可能性が大きく、グリオーマの製薬治療分野に多大に寄与するものと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Phosphorylation of cortactin by cyclin-dependent kinase 5 modulates actin bundling by the dynamin 1-cortactin ring-like complex and formation of filopodia and lamellipodia in NG108-15 glioma-derived cells (2019)
  • Author(s): Tadashi Abe, The Mon La, Yuuzi Miyagaki, Eri Oya, Fan-Yan Wei, Kento Sumida, Kenshirou Fujise, Tetsuya Takeda, Kazuhito Tomizawa, Kohji Takei, Hiroshi Yamada
  • Journal Title: International journal of oncology Volume: 54 Pages: 550-558
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ATP6AP2 variant impairs CNS development and neuronal survival to cause fulminant neurodegeneration (2019)
  • Author(s): Takuo Hirose, Alfredo Cabrera-Socorro, David Chitayat, Thomas Lemonnier, Olivier Feraud, Carmen Cifuentes-Diaz, Nicolas Gervasi, Cedric Mombereau, Tanay Ghosh, Loredana Stoica, Al Bacha Jeanne d'arc, Hiroshi Yamada et al.
  • Journal Title: Journal of Clinical Investigation Volume: 130 Issue: 5 Pages: 2145-2162
  • DOI: 10.1172/jci79990
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Dynamic clustering of dynamin-amphiphysin helices regulates membrane constriction and fission coupled with GTP hydrolysis (2018)
  • Author(s): Tetsuya Takeda, Toshiya Kozai, Huiran Yang, Daiki Ishikuro, Kaho Seyama, Yusuke Kumagai, Tadashi Abe, Hiroshi Yamada, Takayuki Uchihashi, Toshio Ando, Kohji Takei
  • Journal Title: eLife Volume: 7 Pages: 1-19
  • DOI: 10.7554/elife.30246
  • NAID: 120006510224
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fluvoxamine, an anti-depressant, inhibits human glioblastoma invasion by disrupting actin polymerization. (2016)
  • Author(s): Hayashi K, Michiue H, Yamada H, Takata K, Nakayama H, Wei FY, Fujimura A, Tazawa H, Asai A, Ogo N, Miyachi H, Nishiki T, Tomizawa K, Takei K, Matsui H.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 6 Issue: 1 Pages: 23372-23372
  • DOI: 10.1038/srep23372
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Actin bundling by dynamin 2 and cortactin is implicated in cell migration by stabilizing filopodia in human non-small cell lung carcinoma cells. (2016)
  • Author(s): Yamada H, Takeda T, Michiue H, Abe T, Takei K.
  • Journal Title: Int J Oncol. Volume: 49(3） Issue: 3 Pages: 877-86
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3592
  • NAID: 120006352349
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Expression of dynamin 2 mutant associated with Charcot-Marie-Tooth disease leads to aberrant actin dynamics and lamellipodia formation. (2016)
  • Author(s): Yamada, H., Kobayashi, K., Zhang, Y., Takeda, T., Takei, K.
  • Journal Title: Neuroscience letters Volume: 628 Pages: 179-185
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2016.06.030
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dynamin2 GTPase contributes to invadopodia formation in invasive bladder cancer cells. (2016)
  • Author(s): Zhang, Y., Nolan, M., Yamada, H., Watanabe, M., Nasu, Y., Takei, K., Takeda, T.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 480 Issue: 3 Pages: 409-414
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.063
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 筋細胞膜の形態形成における張力応答メカニズムの解析 (2019)
  • Author(s): 藤瀬 賢志郎, 山田 浩司, 竹居 孝二, 竹田 哲也
  • Organizer: 2019年生体運動研究合同班会議
• [Presentation] ダイナミンによる浸潤突起形成に関わる新規因子の探索 (2019)
  • Author(s): 岡本 瑞生, 李 建振, 山田 浩司, 竹居 孝二, 竹田 哲也
  • Organizer: 2019年生体運動研究合同班会議
• [Presentation] Dynamin 2 mutation in Charcot-Marie-Tooth disease disturbs reorganization of actin cytoskeleton in glomerular podocyte (2018)
  • Author(s): Kohji Takei, Natsuki Wakita, The Mon La, Kento Sumida, Moin Saleem, Tetsuya Takeda, Hiroshi Yamada
  • Organizer: 第70回日本細胞生物学会 第51回日本発生生物学会合同大会
• [Presentation] Elucidating pathogenesis of congenital myopathy caused by defective membrane remodeling (2018)
  • Author(s): Kenshiro Fujise, Kaho Seyama, Yasuka Yamashita, Hiroshi Yamada, Kohji Takei and Tetsuya Takeda
  • Organizer: 第70回日本細胞生物学会 第51回日本発生生物学会合同大会
• [Presentation] 膜リモデリングおよびリン脂質代謝異常に起因する先天性ミオパチー発症機序の解明 (2018)
  • Author(s): 藤瀬 賢志郎 、背山 佳穂 、山下 恭加、山田 浩司、戸井 基道、竹居 孝二、竹田 哲也
  • Organizer: 日本筋学会第4回学術集会
• [Presentation] メカノエンザイム・ダイナミンGTPaseによるアクチン線維束化機構の解析 (2018)
  • Author(s): 山田浩司, 阿部匡史, 竹田哲也, 高島英造, 森田将之, 竹居孝二
  • Organizer: 第70回日本生物工学会大会
• [Presentation] Elucidating pathogenesis of congenital muscular and neuronal diseases caused by defective membrane remodeling of dynamin GTPase (2018)
  • Author(s): 竹田 哲也, 藤瀬 賢志郎, 延永 裕太, 山田 浩司, 竹居 孝二
  • Organizer: 第56回日本生物物理学会年会
• [Presentation] 熱帯熱マラリア原虫の小胞輸送関連分子の解析 (2018)
  • Author(s): 山田 浩司
  • Organizer: 第26回分子寄生虫学ワークショップ/第16回分子寄生虫・マラリア研究フォーラム合同大会
• [Presentation] ダイナミン2のシャルコー・マリー・トゥース病の原因変異とアクチン再構成との相関 (2018)
  • Author(s): 隅田健斗, The Mon La, 和木田夏輝, 森田将之, 高島英造, 竹田哲也, 阿部匡史, 竹居孝二, 山田浩司
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Role of amphiphysin 1 in actin regulation of glomerular podocyte (2018)
  • Author(s): The Mon La, Wakita N, Sumida K, Takeda T, Abe T, Takei K, Yamada H
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ダイナミン-コルタクチンらせん状複合体の解析：機械的なアクチン線維束形成とアクチン脱重合保護作用 (2017)
  • Author(s): 阿部匡史、山田浩司、竹田哲也、内橋貴之、安藤敏夫、竹居孝二
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会 ConBio2017
• [Presentation] “Clusterase” model of dynamin-mediated membrane fission. (2017)
  • Author(s): T. Takeda , T. Kozai , H. Yang , K. Seyama, Y. Kumagai, T. Abe, H. Yamada, T. Uchihashi, T. Ando, K. Takei
  • Organizer: The 2017 ASCB / EMBO Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ダイナミン2のシャルコー・マリー・トゥース病の原因変異は腎ポドサイトのアクチン再構成を阻害する (2017)
  • Author(s): 和木田夏輝、The Mon La、隅田健斗、竹田哲也、阿部匡史、竹居孝二、山田浩司
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会 ConBio2017
• [Presentation] アンフィファイジン１の腎糸球体ポドサイトにおける役割 (2017)
  • Author(s): The Mon La, Natsuki Wakita, Kento Sumida, Tetsuya Takeda, Tadashi Abe, Kohji Takei, Hiroshi Yamada
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会 ConBio2017
• [Presentation] ダイナミンによる膜切断過程の動態イメージング (2017)
  • Author(s): 竹田 哲也、小財 稔矢、楊 恵然、石黒 大輝、背山 佳穂、熊谷 祐介、阿部 匡史、山田 浩司、内橋 貴之、安藤 敏夫、竹居 孝二
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会 ConBio2017
• [Presentation] 高速AFMによるダイナミン１ーアンフィファイジン複合体の動態観察 (2016)
  • Author(s): 石黒大輝、竹田哲也、小財稔矢、熊谷祐介、脊山佳穂、楊恵然、山田浩司、内橋貴之、安藤敏夫、竹居孝二
  • Organizer: 第５４回日本生物物理学会年会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場
  • Year and Date: 2016-11-26
• [Presentation] シャルコマリートゥース病の原因遺伝子の一つであるダイナミン２の変異は細胞の異常なアクチン動態とラメリポディア形成の減少をもたらす (2016)
  • Author(s): 山田浩司、小林絹枝、張羽白、竹田哲也、竹居孝二
  • Organizer: 第５４回日本生物物理学会年会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場
  • Year and Date: 2016-11-25