Inhibition of CD44 cleavage suppresses the chondrocyte de-differentiation

• Project/Area Number: 16K10897
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Orthopaedic surgery
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: Takahashi Nobunori 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (20570196)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小嶋 俊久 名古屋大学, 医学部附属病院, 准教授 (70378032)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2016: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 変形性関節症 / ヒアルロン酸 / CD44 / 断片化 / メカニカルストレス / 関節軟骨変性 / CD44断片化 / ADAM10 / CD44の断片化

Outline of Final Research Achievements

We mainly demonstrated that the fragment of cleaved CD44 (CD44-ICD) had a function to induce the de-differentiation of articular chondrocytes. We also demonstrated that the cartilage degradation in the conditional knock-out mice (Col2a1-cre; ADAM10) was apparently suppressed compared to that in the wild-type mice. The cleavage of CD44 can result in diminished extracellular matrix because of both decreased functional membranous receptor for hyaluronan and induction of de-differentiation by CD44-ICD.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

変形性関節症（OA）は極めて一般的な関節障害で、薬物治療に関する研究も過去に多く試みられたが、現時点で臨床応用されているのは高分子ヒアルロン酸（HA）の関節内注射のみである。そのHAにしてもマウスでの関節軟骨保護効果は示されているが、ヒトに対する効果は限定的である。CD44断片化抑制による機能的HA受容体保持により、HAの治療効果が向上する可能性がある。またOAの病因自体不明であるが、CD44断片化とCD44-ICD産生による細胞外マトリクス喪失および関節軟骨細胞の脱分化がその一端を担っている可能性がある。本研究成果により、OAの病因・病態理解と治療における新たな展開が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Hyaluronan Inhibits Tlr-4-Dependent RANKL Expression in Human Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblasts (2016)
  • Author(s): Tatsuo Watanabe, Nobunori Takahashi, Shinya Hirabara, Naoki Ishiguro, Toshihisa Kojima
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: in press Issue: 4 Pages: e0153142-e0153142
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0153142
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Soluble Siglec-9 suppresses arthritis in a collagen-induced arthritis mouse model and inhibits M1 activation of RAW264.7 macrophages. (2016)
  • Author(s): Matsumoto T, Takahashi N, Kojima T, Yoshioka Y, Ishikawa J, Furukawa K, Ono K, Sawada M, Ishiguro N, Yamamoto A.
  • Journal Title: Arthritis Research & Therapy Volume: 18（１） Issue: 1 Pages: 133-133
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1035-9
  • NAID: 120006937643
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Simvastatin inhibits CD44 fragmentation in chondrocytes. (2016)
  • Author(s): Terabe K, Takahashi N, Takemoto T, Knudson W, Ishiguro N, Kojima T.
  • Journal Title: Archives of Biochemistry and Biophysics Volume: 604 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.abb.2016.05.019
  • NAID: 120005868236
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hyaluronan Oligosaccharides Induce MMP-1 and -3 via Transcriptional Activation of NF-κB and p38 MAPK in Rheumatoid Synovial Fibroblasts. (2016)
  • Author(s): Hanabayashi M, Takahashi N, Sobue Y, Hirabara S, Ishiguro N, Kojima T.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 11（８） Issue: 8 Pages: e0161875-e0161875
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0161875
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Mechanical stress loading induces CD44 cleavage in human chondrocytic HCS-2/8 cells. (2016)
  • Author(s): Kobayakawa T, Takahashi N, Sobue Y, Terabe K, Ishiguro N, Kojima T.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 478(3) Issue: 3 Pages: 1230-1235
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.08.099
  • NAID: 120006305561
  • Peer Reviewed
• [Presentation] HYALURONAN SUPPRESSES THE EXPRESSION OF CATHEPSIN K INDUCED BY MECHANICAL STRESS LOADING IN A HUMAN (2019)
  • Author(s): 鈴木望人・高橋伸典
  • Organizer: Orthopaedic Research Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Raloxifene augments IL-1β expression induced by TNFα in SW983 (2019)
  • Author(s): 西梅剛・高橋伸典
  • Organizer: Orthopaedic Research Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 滑膜肉腫様細胞株（SW982）において、MethotrexateとSiglec-9の併用によりIL-1β刺激による炎症性マーカーの発現が抑制された (2019)
  • Author(s): 横田裕・高橋伸典
  • Organizer: 第32回日本軟骨代謝学会
• [Presentation] Anti-Inflammatory Effect of Carbenoxolone in human synovial cells (2019)
  • Author(s): 岸本賢治・高橋伸典
  • Organizer: 第32回軟骨代謝学会
• [Presentation] The potential role of metabolic reprogramming and cartilage degradation via transient receptor potentail vanilloid-4 (2019)
  • Author(s): 服部恭典・高橋伸典
  • Organizer: 第32回軟骨代謝学会
• [Presentation] 軟骨様細胞株（HCS2/8）において、メカニカルストレスによるカテプシンKの発現亢進は高分子ヒアルロン酸により抑制する (2018)
  • Author(s): 鈴木望人・高橋伸典
  • Organizer: 日本整形外科学会基礎学術集会
• [Presentation] Dkk1発現低下作用のある薬剤の軟骨細胞に対する効果についての検討 (2018)
  • Author(s): 西梅剛・高橋伸典
  • Organizer: 日本整形外科学会基礎学術集会
• [Presentation] 繊維芽細胞株（TIG）のスクレロスチン発現はLPS刺激で亢進し、ヒアルロン酸添加で抑制される (2018)
  • Author(s): 横田裕・高橋伸典
  • Organizer: 第5回JCRベーシックリサーチカンファレンス
• [Presentation] 機械的ストレスによる軟骨脱分化におけるCD44断片化の関与 (2018)
  • Author(s): 祖父江康司
  • Organizer: 第31回日本軟骨代謝学会
• [Presentation] 軟骨様細胞株（HCS2/8）において、メカニカルストレスによるカテプシンKの発現亢進は高分子ヒアルロン酸により抑制する (2018)
  • Author(s): 鈴木望人
  • Organizer: 第31回日本軟骨代謝学会
• [Presentation] Adam10 Inhibitor Suppresses Chondrogenic Dedifferentiation Induced By Cd44 Cleavage In Bovine Primary Chondrocytes (2018)
  • Author(s): 祖父江康司
  • Organizer: Annual meeting of Orthopaedic Research Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HYALURONAN SUPPRESSES THE EXPRESSION OF CATHEPSIN K INDUCED BY MECHANICAL STRESS LOADING IN A HUMAN CHONDROSARCOMA CELL LINE HCS-2/8 (2018)
  • Author(s): 鈴木望人
  • Organizer: Annual meeting of Orthopaedic Research Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ADAM10 inhibitor suppresses CD44 cleavage and chondrogenic dedifferentiation in bovine primary chondrocyte cells (2017)
  • Author(s): Yasumori Sobue, Nobunori Takahashi, Naoki Ishiguro, Toshihisa Kojima
  • Organizer: The Orthopaedic Research Society 2017 Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego （ＵＳＡ）
  • Year and Date: 2017-03-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 軟骨様細胞株(HCS2/8) において、カテプシンK の発現はTRPV4 刺激により亢進する (2017)
  • Author(s): 鈴木望人,高橋伸典,祖父江康司,小嶋俊久,石黒直樹
  • Organizer: 第30回日本軟骨代謝学会
  • Place of Presentation: 京都市勧業館みやこめっせ（京都府京都市）
  • Year and Date: 2017-03-03
• [Presentation] ADAM10 阻害剤がウシ初代軟骨細胞において機械的ストレスによる軟骨脱分化を抑制する (2017)
  • Author(s): 祖父江康司,高橋伸典,石黒直樹,小嶋俊久
  • Organizer: 第30回日本軟骨代謝学会
  • Place of Presentation: 京都市勧業館みやこめっせ（京都府京都市）
  • Year and Date: 2017-03-03
• [Presentation] DKK-1 分子発現亢進による新規変形性関節症治療薬の開発―DKK-1promoter 領域とpGL4.10 をつないだconstruct 作成 (2017)
  • Author(s): 西梅剛,高橋伸典,小嶋俊久,石黒直樹,大河原美静,大野欣司
  • Organizer: 第30回日本軟骨代謝学会
  • Place of Presentation: 京都市勧業館みやこめっせ（京都府京都市）
  • Year and Date: 2017-03-03
• [Presentation] ADAM10阻害剤がウシ初代軟骨細胞において機械的ストレスによるCD44断片化と軟骨脱分化を抑制する (2017)
  • Author(s): 祖父江康司
  • Organizer: 第32回日本整形外科学会基礎学術集会
• [Presentation] ＡＤＡＭ１０阻害剤がウシ初代軟骨細胞において軟骨脱分化を抑制する (2016)
  • Author(s): 祖父江康司,高橋伸典,小嶋俊久,石黒直樹
  • Organizer: 第３回ベーシックリサーチカンファレンス
  • Place of Presentation: アキバホール（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2016-10-14
• [Presentation] 軟骨様細胞株（HCS2/8）において、カテプシンＫの発現はTRPV4刺激により亢進する (2016)
  • Author(s): 鈴木望人,高橋伸典,祖父江康司,小嶋俊久,石黒直樹
  • Organizer: 第３回ベーシックリサーチカンファレンス
  • Place of Presentation: アキバホール（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2016-10-14
• [Presentation] DKK-1分子発現亢進による新規変形性関節症治療薬の開発－DKK-1promoter領域とpGL4.10をつないだconstract作成 (2016)
  • Author(s): 西梅剛,高橋伸典,小嶋俊久,石黒直樹,大河原美静,大野欽司
  • Organizer: 第３回ベーシックリサーチカンファレンス
  • Place of Presentation: アキバホール（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2016-10-14
• [Presentation] ＡＤＡＭ１０阻害剤がウシ初代軟骨細胞において軟骨脱分化を抑制する (2016)
  • Author(s): 祖父江康司,高橋伸典,小嶋俊久,石黒直樹
  • Organizer: 第31回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2016-10-13
• [Book] 株式会社アークメディア (2016)
  • Author(s): 高橋伸典,石黒直樹
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 【先読み!「早期変形性膝関節症」】（Part５）治療 膝ＯＡに対する抗ＮＧＦ抗体