癌抑制因子ATBF1の細胞内局在をバイオマーカーとする前立腺癌悪性度診断法の開発
Project/Area Number |
16K11024
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Research Field |
Urology
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Research Institution | Nagoya City University |
Principal Investigator |
川口 誠 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (50204699)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三浦 裕 至学館大学, 健康科学部, 教授 (90285198)
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Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2018: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2017: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2016: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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Keywords | ATBF1 / SNP / 脳梗塞 / 肺血栓塞栓症 / 川崎病 / AF / 心不全 / 全身うっ血 / Collagen Type I / Collagen Type III / オスマウス / うっ血 / 肺胞 / 前立腺癌 / 悪性度 |
Outline of Annual Research Achievements |
ATBF1はDNA結合タンパク質であり、4個のHomeotic domainと23個のZinc fingerを持つ転写調節因子である。この因子が転写調節する標的遺伝子として、200種類以上がマイクロアレイ発現解析から判明している。その中で血小板由来増殖因子受容体B(PDGFRB)に着目して研究を展開してきた。PDGFRBは血管壁周囲細胞(血管外皮細胞、平滑筋細胞)の分化誘導因子であることの解明が進んだ。この異常から、血管系の様々な異常が起こることが予想される。 大規模ゲノムスクリーニグによる疾患特異性の高い責任遺伝子の解析結果として、心房細動、脳卒中、冠動脈疾患、動脈硬化などの心臓血管系の疾患が明らかになってきた。 モデル動物のマウスを使った実験で、マウス胎児の肺でATBF1は高発現していることを明らかにしてきた。ATBF1は肺で高発現していることから、肺を構成する細胞群の細胞周期を止め、肺胞内の細胞数を減らすことで肺胞腔の形成に貢献している可能性が示唆された。ATBF1の発現量が減少することにより、肺胞内の細胞数が異常増加し、肺高血圧等の循環器障害を惹起する可能性も想定された。肺胞周囲に多数の毛細血管が発達してガス交換の場となっているので、肺の実質細胞数が過剰になると、肺高血圧症を誘引し、さらに心臓不全を引き起こす危険性もある。このような心肺機能への影響力を、モデル動物を使って検証する目的で、KOマウスの作成を試みて、詳細な病態変化及び病理組織変化の解析を行う。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
(1)ATBF1ノックアウトマウスを作成は完了した。 2アリルともKOされたATBF1ノックアウトマウス(ホモノックアウト)は胎児死亡する。ATBF1ノックアウトマウス(ヘテロノックアウト)は生育できる。 (2)ヘテロノックアウトマウスの個体を使った解析を行った。 その結果、野生型と比較して顕著は病理学的変化は認められなかった。ホモノックアウトマウスの肺組織を観察すると肺胞腔が認められない充実組織であった。血管の直径が小さくなっている可能性が出てきた。これは周囲細胞から圧迫された結果であるのか、血管周囲細胞の分化発達が抑制された結果であるのかはまだ不明である。
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Strategy for Future Research Activity |
私たちは、サーカディアンリズムに変調を来す原因を脳神経系及び視覚感覚神経系の発生と分化異常が関係していると考えた。神経系の初期発生は、モデル動物としてマウスよりも、ゼプラフィッシュの受精卵が適している。ゼプラフィッシュの受精卵は透明であり、発生初期から神経管が完成し、心拍が始まる心臓血管系の発生段階が、光学顕微鏡で容易に観察できる。そこで、ノックアウトマウスを使った実験系の推進は中止し、ゼプラフィッシュの受精卵を使ったCRISPR Cas9系で遺伝子エディディングによる遺伝子発現抑制及び発現の活性化を試みる実験系で、研究を推進することにした。
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Report
(7 results)
Research Products
(2 results)
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[Journal Article] Expression and subcellular localization of AT motif binding factor 1 in colon tumours.2017
Author(s)
Kataoka H, Miura Y, Kawaguchi M, Suzuki S, Okamoto Y, Ozeki K, Shimura T, Mizoshita T, Kubota E, Tanida S, Takahashi S, Asai K, Joh T.
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Journal Title
Mol Med Rep
Volume: 16
Issue: 3
Pages: 3095-3102
DOI
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Peer Reviewed
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[Journal Article] A diagnostic marker for superficial urothelial bladder carcinoma: lack of nuclear ATBF1 (ZFHX3) by immunohistochemistry suggests malignant progression.2016
Author(s)
Kawaguchi M, Hara N, Bilim V, Koike H, Suzuki M, Kim TS, Gao N, Dong Y, Zhang S, Fujinawa Y, Yamamoto O, Ito H, Tomita Y, Naruse Y, Sakamaki A, Ishii Y, Tsuneyama K, Inoue M, Itoh J, Yasuda M, Sakata N, Jung CG, Kanazawa S, Akatsu H, Minato H, Nojima T, Asai K, Miura Y.
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Journal Title
BMC Cancer.
Volume: 16
Issue: 1
Pages: 805-805
DOI
NAID
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Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research