ケロイド肥厚性瘢痕における微小血管の関与―内皮由来因子に着目する

• Project/Area Number: 16K11364
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Plastic surgery
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 細川 亙 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20181498)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 久保 盾貴 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (00362707)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: エンドセリン1 / ケロイド / 肥厚性瘢痕 / 皮膚線維芽細胞 / 創傷治癒 / 血管内皮

Outline of Annual Research Achievements

ケロイド・肥厚性瘢痕の形成メカニズムにおける微小血管の関与について、血管内皮由来因子、その中でも特にエンドセリン1(ET-1)に着目して研究を行っ た。
免疫組織学的検討では、正常皮膚・成熟瘢痕・肥厚性瘢痕・ケロイドの組織を各6例ずつ解析したところ、肥厚性瘢痕とケロイド組織では正常皮膚や成熟瘢痕 組織と比較して、真皮血管内皮におけるET-1の発現が統計的有意差をもって強く発現していることが判明した。正常培養皮膚線維芽細胞にET-1を加えると、細胞骨格制御因子の1つであるRhoAが活性化することをプルダウンアッセイにて確認した。また、ウエスタンブ ロッティングを用いた解析の結果、ET-1刺激により筋線維芽細胞への分化を示すα-SMAの発現も増加し、ET-1と同時にET受容体拮抗薬のBosentanやRho-kinase阻害剤のY27632を投与すると、ET-1によるα-SMAの発現増加は見られなくなった。同様の結果が、I型コラーゲンの発現についても確認された。さらに、創収縮 のin vitroモデルと考えられているコラーゲンゲル収縮アッセイにても同様の結果が確認された。ケロイド・肥厚性瘢痕は肩部や前胸部のような機械的刺激が加わる部位に発症しやすいため、機械的刺激を行うことでのET-1の遺伝子発現および分泌について検討を行った。その結果、リアルタイムPCRにより遺伝子発現が増加し、ELISA法にてタンパク分泌が増加していることが、それぞれ統計学的有意に確認できた。 以上の結果から、機械的刺激は皮膚微小血管内皮細胞からのET-1分泌を促進し、それが皮膚線維芽細胞に作用してRhoA/ROCK経路を活性化することで、筋線維芽細胞への分化ならびにコラーゲン産生を促進していると考えられ、それが肥厚性瘢痕やケロイドなどの異常瘢痕の一因になっている可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Endothelial cell-derived endothelin-1 is involved in abnormal scar formation by dermal fibroblasts through RhoA/Rho-kinase pathway (2017)
  • Author(s): Kiya Koichiro、Kubo Tateki、Kawai Kenichiro、Matsuzaki Shinsuke、Maeda Daisuke、Fujiwara Toshihiro、Nishibayashi Akimitsu、Kanazawa Shigeyuki、Yano Kenji、Amano Genki、Katayama Taiichi、Hosokawa Ko
  • Journal Title: Experimental Dermatology Volume: 26 Issue: 8 Pages: 705-712
  • DOI: 10.1111/exd.13264
  • Peer Reviewed / Open Access