Establishment of cell therapy for periodontitis accompanied by tissue regeneration utilizing anti-inflammatory peptide secreted by mesenchymal stem cells

• Project/Area Number: 16K11654
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Dental engineering/Regenerative dentistry
• Research Institution: Iwate Medical University
• Principal Investigator: Chosa Naoyuki 岩手医科大学, 歯学部, 准教授 (80326694)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 下山 佑 岩手医科大学, 歯学部, 講師 (90453331)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2018: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2017: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2016: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 間葉系幹細胞 / 歯周炎 / 炎症抑制 / 炎症 / 炎症性骨吸収 / SCRG1 / CCL22 / マクロファージ / 歯周組織再生

Outline of Final Research Achievements

Mesenchymal stem cells (MSCs) play an important role not only in tissue regeneration but also in immune suppression. However, the molecular mechanism of immunosuppression is unknown. In this study, the function of cytokine-like peptide SCRG1 secreted by MSCs accumulated at the site of inflammation was analyzed. We have previously reported that SCRG1 maintains stemness in MSCs through autocrine activity. Here, we elucidated the molecular mechanism by which SCRG1 suppresses inflammation by paracrine activity on macrophages.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

最近になって間葉系幹細胞（MSC）には多分化能以外にも炎症抑制作用，免疫抑制作用，損傷組織へのホーミングなど様々な能力を有することが明らかになっている．特にMSCが産生・分泌する様々なサイトカインやケモカインがこれらの作用を制御すると考えられている．本研究で明らかとなったMSC由来サイトカイン様ペプチドSCRG1がマクロファージの性状や遺伝子発現に及ぼす影響，さらには特異的な走化性獲得の発見は意義が高く，炎症抑制と組織再生を両立する治療法の確立へと発展させることができる．今後はMSCの性質や能力を利用した細胞治療への応用が期待される．

Research Products

• [Journal Article] Receptor tyrosine kinase ligands and inflammatory cytokines cooperatively suppress the fibrogenic activity in temporomandibular-joint?derived fibroblast-like synoviocytes through mitogen-activated protein kinase kinase/extracellular signal-regulated kinase (2020)
  • Author(s): Matsumoto S, Yokota S, Chosa N, Kyakumoto S, Kimura H, Kamo M, Satoh K, Ishisaki A.
  • Journal Title: Experimental and Therapeutic Medicine Volume: in press
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Adenosine 5′-triphosphate strengthens receptor tyrosine kinase-mediated suppression of fibrogenic activity in fibroblast-like synoviocytes derived from mouse temporomandibular joints possibly through P2Y2, P2Y4, and P2Y13 purinergic receptors (2020)
  • Author(s): Matsumoto S, Yokota S, Kyakumoto S, Chosa N, Satoh K.
  • Journal Title: Dental Journal of Iwate Medical University Volume: in press
  • NAID: 130007893393
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Toll-like receptor 4-mediated signaling activated by lipopolysaccharide suppresses transforming growth factor-beta-induced nerve growth factor expression in periodontal ligament-derived fibroblasts (2018)
  • Author(s): Ohta M.*, Nemoto A.*, Chosa N., Kyakumoto S., Yokota S., Kamo M., Shibata S., Joh S., Satoh K., Ishisaki A.
  • Journal Title: Dental Journal of Iwate Medical University Volume: 43 Issue: 1 Pages: 61-73
  • DOI: 10.20663/iwateshigakukaishi.43.1_61
  • NAID: 130007396591
  • ISSN: 0385-1311, 2424-1822
  • Year and Date: 2018-05-25
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IL-1β and TNF-α suppress TGF-β-promoted NGF expression in periodontal ligament-derived fibroblasts through inactivation of TGF-β-induced Smad2/3-, and p38 MAPK-mediated signals (2018)
  • Author(s): Ohta M., Chosa N., Kyakumoto S., Yokota S., Okubo N., Nemoto A., Kamo M., Joh S., Satoh K., Ishisaki A.
  • Journal Title: International Journal of Molecular Medicine Volume: 43 Pages: 1484-1494
  • DOI: 10.3892/ijmm.2018.3714
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 間葉系幹細胞を利用した再生医療における新たな戦略 (2018)
  • Author(s): 石崎明, 客本齊子，横田聖司，加茂政晴，帖佐直幸.
  • Journal Title: お茶の水醫學雑誌 Volume: 66 Pages: 247-258
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cell?cell interactions between monocytes/macrophages and synoviocyte-like cells promote inflammatory cell infiltration mediated by augmentation of MCP-1 production in temporomandibular joint (2018)
  • Author(s): Ibi Miho、Horie Sawa、Kyakumoto Seiko、Chosa Naoyuki、Yoshida Mariko、Kamo Masaharu、Ohtsuka Masato、Ishisaki Akira
  • Journal Title: Bioscience Reports Volume: 38 Issue: 2 Pages: 20171217-20171217
  • DOI: 10.1042/bsr20171217
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Two novel mechanisms for maintenance of stemness in mesenchymal stem cells: SCRG1/BST1 axis and cell?cell adhesion through N-cadherin (2018)
  • Author(s): Chosa Naoyuki、Ishisaki Akira
  • Journal Title: Japanese Dental Science Review Volume: 54 Issue: 1 Pages: 37-44
  • DOI: 10.1016/j.jdsr.2017.10.001
  • NAID: 50013109048
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Water-soluble factors eluated from surface pre-reacted glass-ionomer filler promote osteoblastic differentiation of human mesenchymal stem cells (2017)
  • Author(s): Nemoto Akira、Chosa Naoyuki、Kyakumoto Seiko、Yokota Seiji、Kamo Masaharu、Noda Mamoru、Ishisaki Akira
  • Journal Title: Molecular Medicine Reports Volume: 17 Pages: 3448-3454
  • DOI: 10.3892/mmr.2017.8287
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bone marrow-derived mesenchymal stem cells propagate immunosuppressive/anti-inflammatory macrophages in cell-to-cell contact-independent and -dependent manners under hypoxic culture (2017)
  • Author(s): Takizawa N, Okubo N, Kamo M, Chosa N, Mikami T, Suzuki K, Yokota S, Ibi M, Ohtsuka M, Taira M, Sasaki D, Yaegashi T, Ishisaki A, Kyakumoto S
  • Journal Title: Experimental Cell Res. Volume: 358 Issue: 2 Pages: 411-420
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2017.07.014
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Enhancement of anti-inflammatory and osteogenic abilities of mesenchymal stem cells via cell-to-cell adhesion to periodontal ligament-derived fibroblasts. (2017)
  • Author(s): Suzuki, K., Chosa, N., Sawada, S., Takizawa, N., Yaegashi, T., and Ishisaki, A.
  • Journal Title: Stem Cells Int. Volume: 2017:3296498 Pages: 3296498-3296498
  • DOI: 10.1155/2017/3296498
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ROCK/actin/MRTF signaling promotes the fibrogenic phenotype of fibroblast-like synoviocytes derived from the temporomandibular joint. (2017)
  • Author(s): Yokota, S., Chosa, N., Kyakumoto, S., Kimura, H., Ibi, M., Kamo, M., Satoh, K., and Ishisaki, A.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Med. Volume: 39 Issue: 4 Pages: 799-808
  • DOI: 10.3892/ijmm.2017.2896
  • NAID: 120006495294
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] SCRG1 suppresses LPS-induced CCL22 production through ERK1/2 activation in mouse macrophage Raw264.7 cells. (2017)
  • Author(s): Inoue M., Yamada J, Aomatsu-Kikuchi E., Satoh K., Kondo H., Ishisaki A., Chosa N.
  • Journal Title: Molecular Medicine Reports, in press. Volume: 1 Issue: 6 Pages: 1-8
  • DOI: 10.3892/mmr.2017.6492
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Establishment of mesenchymal stem cell lines derived from the bone marrow of GFP-transgenic mice exhibiting diversity in intracellular TGF-β and BMP signaling. (2016)
  • Author(s): Sawada, S., Chosa, N., Takizawa, N., Yokota, J., Igarashi, Y., Tomoda, K., Kondo, H., Yaegashi, T., and Ishisaki, A.
  • Journal Title: Mol. Med. Rep. Volume: 13 Issue: 3 Pages: 2023-2031
  • DOI: 10.3892/mmr.2016.4794
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] VEGF-C and TGF-β reciprocally regulate mesenchymal stem cell commitment to differentiation into lymphatic endothelial or osteoblastic phenotypes. (2016)
  • Author(s): Igarashi Y, Chosa N, Sawada S, Kondo H, Yaegashi T, Ishisaki A.
  • Journal Title: Int J Mol Med. Volume: 37(4) Issue: 4 Pages: 1005-1013
  • DOI: 10.3892/ijmm.2016.2502
  • NAID: 120006334508
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Zoledronic acid suppresses transforming growth factor-β-induced fibrogenesis by human gingival fibroblasts. (2016)
  • Author(s): Komatsu Y, Ibi M, Chosa N, Kyakumoto S, Kamo M, Shibata T, Sugiyama Y, Ishisaki A.
  • Journal Title: Int J Mol Med. Volume: 38 Issue: 1 Pages: 139-147
  • DOI: 10.3892/ijmm.2016.2582
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Expression of Wilms’ tumor 1 (WT1) in ameloblastomas (2016)
  • Author(s): Bologna-Molina R, Takeda Y, Kuga T, Chosa N, Kitagawa M, Takata T, Ishisaki A, Mikami T
  • Journal Title: Journal of Oral Science Volume: 58 Issue: 3 Pages: 407-413
  • DOI: 10.2334/josnusd.15-0546
  • NAID: 130005266252
  • ISSN: 1343-4934, 1880-4926
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 間葉系幹細胞由来ペプチドSCRG1はマクロファージのCCR7発現を増強することでCCL19による走化性を促進する (2019)
  • Author(s): 相原 恵子、横田 聖司、客本 齊子、加茂 政晴、八重柏 隆、石崎 明、帖佐 直幸
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 間葉系幹細胞の骨芽細胞分化に対する炎症性サイトカインの影響について (2019)
  • Author(s): 青木 貴晃、横田 聖司、帖佐 直幸、加茂 政晴、野田 守、石崎 明
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ヒト骨髄由来間葉系幹細胞（UE7T-13）の骨芽細胞分化におけるArl6ip1の役割ヒト骨髄由来間葉系幹細胞（UE7T-13）の骨芽細胞分化におけるArl6ip1の役割 (2019)
  • Author(s): 横田 聖司、帖佐 直幸、松本 識野、客本 齊子、加茂 政晴、池本 光志、石崎 明
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] EGFとFGF-1はERK1/2依存的に顎関節由来線維芽細胞様滑膜細胞の線維組織産生能力を抑制する (2019)
  • Author(s): 松本 識野、横田 聖司、帖佐 直幸、菊池 恵美子、客本 齊子、加茂 政晴、佐藤 和朗、石崎 明
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 無菌性炎症誘発刺激により顎関節組織由来細胞が示す病的機能変化の調節機構を明らかにする研究 (2018)
  • Author(s): 松本識野, 横田聖司, 帖佐直幸, 菊池恵美子, 木村仁迪, 石崎明, 三浦廣行, 佐藤和朗
  • Organizer: 日本矯正歯科学会大会
• [Presentation] 細胞外ヌクレオチドが顎関節由来線維芽細胞様滑膜細胞に与える影響について (2018)
  • Author(s): 松本識野, 松本識野, 横田聖司, 帖佐直幸, 菊池恵美子, 木村仁迪, 加茂政晴, 佐藤和朗, 石崎明
  • Organizer: 日本分子生物学会年会
• [Presentation] 顎関節由来線維芽細胞様滑膜細胞におけるプリン作動性シグナルの役割 (2018)
  • Author(s): 横田聖司, 帖佐直幸, 松本識野, 客本斎子, 加茂政晴, 佐藤和朗, 石崎明
  • Organizer: 日本分子生物学会年会
• [Presentation] 低酸素培養下においてマウス骨髄由来間葉系幹細胞は細胞間接着依存的ならびに非依存的に免疫抑制（抗炎症）性マクロファージ（M2-Mφ）を誘導する (2017)
  • Author(s): 客本斉子 滝沢尚希 大久保直登 加茂政晴 帖佐直幸 横田聖司 大塚正人 衣斐美歩 石崎明
  • Organizer: 第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会合同大会
• [Presentation] 歯科材料からの溶出成分がヒト間葉系幹細胞の骨芽細胞分化に与える影響 (2017)
  • Author(s): 根本章 帖佐直幸 客本齊子 横田聖司 加茂政晴 野田守 石崎明
  • Organizer: 第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会合同大会
• [Presentation] 歯周靭帯由来細胞における神経栄養因子NGFの発現機構に関する研究 (2017)
  • Author(s): 太田麻衣子 帖佐直幸 横田聖司 客本斎子 加茂政晴 佐藤健一 城茂治 石崎明
  • Organizer: 第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会合同大会
• [Presentation] 変形性顎関節症に伴う下顎頭の骨吸収機構を分子レベルで明らかにする研究 (2017)
  • Author(s): 松本識野 横田聖司 帖佐直幸 菊池恵美子 木村仁迪 加茂政晴 佐藤和朗 石崎明
  • Organizer: 第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会合同大会
• [Presentation] 傾斜機能型ナノハイブリッドチタン上における間葉系幹細胞の影響 (2017)
  • Author(s): 武部純 横田潤 秦正樹 青柳敦士 松川良平 帖佐直幸 石崎明
  • Organizer: 第39回日本バイオマテリアル学会大会
• [Presentation] 変形性顎関節症に伴う下顎頭の骨吸収の細胞内シグナル伝達機構を明らかにする研究 (2017)
  • Author(s): 松本識野 横田聖司 帖佐直幸 菊池恵美子 木村仁迪 石崎明 佐藤和朗
  • Organizer: 第76回日本矯正歯科学会大会
• [Presentation] ヒト歯根膜由来細胞株の確立－Down症候群歯根膜由来細胞とのSDF-1発現解析－ (2017)
  • Author(s): 浅川剛吉 宮本洋一 吉村健太郎 笹清人 長谷川智一 馬目瑶子 上條竜太郎 杉山智美 帖佐直幸 石崎明 島田幸恵
  • Organizer: 日本歯科保存学会2017年度春期学術大会（146回）
• [Presentation] ヒト乳歯歯髄細胞の SDF-1 発現調節機構における ALK5 の関与について (2017)
  • Author(s): 赤澤友基 長谷川智一 帖佐直幸 吉村善隆 浅川剛吉 杉本明日菜 河原林啓太 宮嵜彩 石崎明 岩本勉
  • Organizer: 第55回日本小児歯科学会大会
• [Presentation] 歯周靭帯由来細胞における神経成長因子NGFの発現機構に関する研究 (2016)
  • Author(s): 太田麻衣子、帖佐直幸、客本齋子、加茂政晴、佐藤建一、城茂治、石崎明
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] 間葉系幹細胞由来ペプチドSCRG1はERK経路を活性化することで破骨細胞分化を抑制する (2016)
  • Author(s): 山田順子、菊池恵美子、帖佐直幸、佐藤和朗、石崎明
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] 歯科材料からの微量溶出成分が間葉系幹細胞の骨芽細胞分化に与える影響 (2016)
  • Author(s): 根本章、帖佐直幸、客本齋子、加茂政晴、野田守、石崎 明
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] 間葉系幹細胞の抗炎症効果は歯根膜線維芽細胞との細胞間相互作用によって増強される (2016)
  • Author(s): 鈴木啓太、帖佐直幸、滝沢尚希、客本齋子、加茂政晴、八重柏隆、石崎明
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] 顎関節滑膜細胞による顎関節組織の線維化を促進する細胞内シグナル伝達機構について (2016)
  • Author(s): 横田聖司、帖佐直幸、衣斐美歩、菊池恵美子、木村仁迪、客本齊子、加茂政晴、佐藤和朗、石崎明
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] マウス骨髄由来培養細胞において間葉系幹細胞は未分化単球／マクロファージを免疫抑制性マクロファージへと誘導す る：細胞接着の関与 (2016)
  • Author(s): 客本斉子，滝沢尚希，大久保直登，鈴木啓太，帖佐直幸，衣斐美歩，加茂政晴，八重柏隆，石崎明.
  • Organizer: 第58回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 札幌市
  • Year and Date: 2016-08-24