Reconstruction of sterol metabolic pathways based on the discovery of novel glycosylated sterols in the brain

• Project/Area Number: 16K14687
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Structural biochemistry
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: Hirabayashi Yoshio 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 客員主管研究員 (90106435)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2018: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2017: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: ステロール / 糖化ステロール / 糖脂質 / グルコシルセラミド / 脳内ステロール代謝 / 神経変性疾患

Outline of Final Research Achievements

We focused on novel sterol metabolites, glycosylated sterols that we discovered in vertebrate brain, and verified whether unreported sterol metabolic pathways exist in the brain. Structural analysis of the glycosylated sterols revealed for the first time that glycolipids, in which glucose and galactose are bound to cholesterol and a plant sterol, are present in the brain. Their synthesis and degradation were found to be mediated by glucosylceramide-degrading enzymes, whose involvement in sterol metabolism was not previously reported.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

脳内新規糖化ステロール群の合成・分解を担うことが明らかになったグルコシルセラミド分解酵素は、その機能不全がパーキンソン病や小脳失調などの神経変性疾患の原因となる。脳内新規糖化ステロール群の代謝調節という新しい機能に着目することにより、グルコシルセラミド分解酵素の機能不全が神経変性疾患を引き起こすメカニズムを明らかにすることできる可能性があり、本研究成果の学術的・社会的意義は大きい。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ライデン大学(オランダ)
• [Journal Article] Glucocerebrosidases catalyze a transgalactosylation reaction that yields a newly-identified brain sterol metabolite, galactosylated cholesterol (2020)
  • Author(s): Akiyama, H., Ide, M., Nagatsuka, Y., Sayano, T., Nakanishi, E., Uemura, N., Yuyama, K., Yamaguchi, Y., Kamiguchi, H., Takahashi, R., Aerts, J. M. F. G., Greimel, P. and Hirabayashi, Y
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 295 Issue: 16 Pages: 5257-5277
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.012502
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Regulatory mechanism of sterylglucoside metabolism by glucocerebrosidase (2018)
  • Author(s): 秋山央子, 平林義雄
  • Journal Title: 生化学 Volume: 90 Issue: 3 Pages: 399-402
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2018.900399
  • NAID: 40021622671
  • ISSN: 0037-1017
  • Year and Date: 2018-06-25
• [Journal Article] A novel function for glucocerebrosidase as a regulator of sterylglucoside metabolism (2017)
  • Author(s): Akiyama H. and Hirabayashi Y
  • Journal Title: Biochim. Biophys. Acta. Volume: 1861 Issue: 10 Pages: 2507-2514
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2017.06.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aglycon diversity of brain sterylglucosides: Structure determination of cholesteryl- and sitosterylglucoside. (2016)
  • Author(s): Akiyama H, Nakajima K, Itoh Y, Sayano T, Ohashi Y, Yamaguchi Y, Greimel, P, Hirabayashi Y.
  • Journal Title: J Lipid Res. Volume: 57 Issue: 11 Pages: 2061-72
  • DOI: 10.1194/jlr.m071480
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 脳における新たなステロール代謝経路：糖化ステロール群の発見 (2016)
  • Author(s): 秋山央子，平林義雄
  • Journal Title: JSBMS Letters Volume: 41 Pages: 43-46
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Newly identified brain sterol metabolite glycosylated sterols are metabolized by β-glucocerebrosidase 1 and 2 in vivo (2019)
  • Author(s): Hisako Akiyama, Mitsuko Ide, Etsuro Nakanishi, Norihito Uemura, Yoshiki Yamaguchi, Hiroyuki Kamiguchi, Ryosuke Takahashi, Peter Greimel and Yoshio Hirabayashi
  • Organizer: 25th International Symposium on Glycoconjugates
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] グルコシルセラミド分解酵素による新規脳内ステロール代謝物・ステロール配糖体の代謝制御 (2019)
  • Author(s): 秋山央子、井手三津子、中西悦郎、上村紀仁、山口芳樹、Peter Greimel、上口裕之、高橋良輔、平林義雄
  • Organizer: 第92回 日本生化学会大会
• [Presentation] Generation of cholesteryl glycosides by metabolic crosstalk between cholesterol and glycosphingolipid, and its biological implication (2019)
  • Author(s): 平林義雄
  • Organizer: 第92回 日本生化学会大会
• [Presentation] ナゾの脳脂質、スフィンゴ脂質の発見から135年 － 新たなナゾへの挑戦 － (2019)
  • Author(s): 平林義雄
  • Organizer: ヘルスフードEXPO セラミド研究出版記念講演
  • Invited
• [Presentation] グルコシルセラミド分解酵素による脳内ステロール配糖体群の代謝制御 (2018)
  • Author(s): 秋山央子、井手三津子、佐矢野智子、中西悦郎、上村紀仁、Peter Greimel、高橋良輔、平林義雄
  • Organizer: 第60回日本脂質生化学会
• [Presentation] Identification of novel brain sterol metabolite galactosylated cholesterol synthesized by glucocerebrosidases (2018)
  • Author(s): Hisako Akiyama, Yasuko Nagatsuka, Tomoko Sayano, Mitsuko Ide, Yoshiki Yamaguchi, Peter Greimel, Yoshio Hirabayashi
  • Organizer: Glycolipid & Sphingolipid Biology, Gordon Research Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脳における多様なステリルグリコシド：コレステロールおよび植物ステロール配糖体の完全構造決定 (2017)
  • Author(s): 秋山央子、中嶋和紀、伊藤喜之、佐矢野智子、大橋陽子、山口芳樹、Peter Greimel、平林義雄
  • Organizer: 第65回質量分析総合討論会
• [Presentation] ステロールとスフィンゴ脂質の代謝的クロストークが生み出す新たな糖脂質 (2017)
  • Author(s): 秋山央子、中嶋和紀、佐矢野智子、大橋陽子、山口芳樹、Peter Greimel、平林義雄
  • Organizer: 第59回日本脂質生化学会
• [Presentation] 新規脳内糖化ステロール群の発見：多様なステロールおよび糖鎖構造 (2017)
  • Author(s): 秋山央子、中嶋和紀、佐矢野智子、長塚靖子、山口芳樹、Peter Greimel、平林義雄
  • Organizer: 第36回日本糖質学会
• [Presentation] HILIC-MS/MSを用いたパーキンソン病に関与する新規脳内糖脂質の発見 (2016)
  • Author(s): 秋山央子、中嶋和紀、伊藤喜之、佐矢野智子、長塚靖子、大橋陽子、山口芳樹、Peter Greimel、平林義雄
  • Organizer: 第41回日本医用マススペクトル学会年会
  • Place of Presentation: ウインクあいち (愛知県・名古屋市)
  • Year and Date: 2016-09-15
  • Invited
• [Presentation] パーキンソン病発症因子・酸性グルコシルセラミド分解酵素GBA1の新規糖脂質代謝産物の発見 (2016)
  • Author(s): 秋山央子、中嶋和紀、伊藤喜之、佐矢野智子、長塚靖子、大橋陽子、山口芳樹、Peter Greimel、平林義雄
  • Organizer: 第35回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 高知市文化プラザ かるぽーと (高知県・高知市)
  • Year and Date: 2016-09-01
• [Presentation] パーキンソン病に関与する新規脳内糖化ステロールの発見 (2016)
  • Author(s): 秋山央子、中嶋和紀、伊藤喜之、佐矢野智子、長塚靖子、大橋陽子、山口芳樹、Peter Greimel、平林義雄
  • Organizer: 第58回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: にぎわい交流館AU (秋田県・秋田市)
  • Year and Date: 2016-06-09