Analysis of a novel pathway to produce hydrogen sulfide

• Project/Area Number: 16K15123
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: Shibuya Norihiro 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 神経薬理研究部, 流動研究員 (40466214)
• Research Collaborator: Kimura Hideo ; Ogasawara Yuki
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2018: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2017: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2016: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
• Keywords: 硫化水素 / D-システイン / 3MST / 虚血再灌流障害 / 腎虚血再灌流障害 / メルカプトピルビン酸サルファトランスフェラーゼ / ロダネーゼ / H2S / 3-メルカプトピルビン酸硫黄転移酵素 / 生理活性 / 酵素

Outline of Final Research Achievements

Hydrogen sulfide (H2S) modulates synaptic activity in the brain and relaxes vasculature. In addition to its function as a signaling molecule, H2S has a cytoprotective effect. H2S is produced from L-cysteine by three different H2S-produsing enzymes, cystathionine β-synthase (CBS), cystathionine γ-lyase (CSE), and 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase (3MST) along with cysteine aminotransferase (CAT). An additional pathway for the production of H2S is from D-cysteine by 3MST and D-amino acid oxidase (DAO). We found that N-acetyl-D-cysteine attenuates ischaemia-reperfusion injury caused in the kidney more effectively than D-cysteine. We also found that 3MST protein levels decreased at early-time points after the renal insult, but not CSE and CBS levels, suggesting that 3MST is susceptible to ischaemia-reperfusion injury. This study presents a new therapeutic approach to deliver H2S to the kidney and provides novel approach to examine the mechanisms of ischaemia-reperfusion injury.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

腎障害は生命を脅かす危険性があり、治療には透析療法を導入することが少なくない。しかしながら、一旦導入すると長期間の透析を強いられるなどの負担が大きい。これに対して本研究では、D‐システインもしくはN‐アセチル‐D‐システインを腎不全の予防や重篤化の防止に役立てることができる可能性を示した。
虚血再還流障害の軽減機構を解明するためには、再灌流障害の発生初期段階におけるH2S産生酵素群の量的変化の観点から解析を進める必要性があると考えられる。本研究によって、H2S産生酵素群の時系列変化という新たな視点から腎虚血再還流障害の発症、進展、あるいは軽減機構を解明できると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Sulfite protects neurons from oxidative stress. (2019)
  • Author(s): Kimura Y, Shibuya N, Kimura H.
  • Journal Title: British Journal of Pharmacology Volume: 176 Issue: 4 Pages: 571-582
  • DOI: 10.1111/bph.14373
  • NAID: 130007812611
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Production of H₂S, H₂S_n, and persulfide species (CysSSH and GSSH) by 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase (2018)
  • Author(s): 渋谷典広
  • Journal Title: Folia Pharmacologica Japonica Volume: 152 Issue: 5 Pages: 216-222
  • DOI: 10.1254/fpj.152.216
  • NAID: 130007503101
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 3-Mercaptopyruvate sulfurtransferase produces potential redox regularots cysteine- and glutathione-persulfide (Cys-SSH and GSSH) together with signaling molecules H2S2, H2S3 and H2S. (2017)
  • Author(s): Kimura, Y., Koike, S., Shibuya, N., Lefer, D., Ogasawara, Y., Kimura, H.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 7 Issue: 1 Pages: 10459-10459
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11004-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 生体における硫化水素とポリサルファイドの生成機構と生理機能 (2017)
  • Author(s): 渋谷典広、木村英雄
  • Journal Title: 硫酸と工業 Volume: 70 Pages: 1-14
  • NAID: 40021333479
• [Journal Article] Analysis of endogenous H2S and H2Sn in mouse brain by high-performance liquid chromatography with fluorescence and tandem mass spectrometric detection. (2017)
  • Author(s): Koike, S., Kawamura, K., Kimura, Y., Shibuya, N., Kimura, H., Ogasawara, Y.
  • Journal Title: Free Rad. Biol. Med. Volume: 113 Pages: 355-362
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.346
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Discovery and Mechanistic Characterization of Selective Inhibitors of H2S-producing Enzyme: 3-Mercaptopyruvate Sulfurtransferase (3MST) Targeting Active-site Cysteine Persulfide (2017)
  • Author(s): K. Hanaoka, K. Sasakura, Y. Suwanai, S. Toma-Fukai, K. Shimamoto, Y. Takano, N. Shibuya, T. Terai, T. Komatsu, T. Ueno, Y. Ogasawara, Y. Tsuchiya, Y. Watanabe, H. Kimura, C. Wang, M. Uchiyama, H. Kojima, T. Okabe, Y. Urano, T. Shimizu, T. Nagano
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 7 Issue: 1 Pages: 40227-40227
  • DOI: 10.1038/srep40227
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Polysulfides (H2Sn) produced from the interaction of hydrogen sulfide (H2S) and nitric oxide(NO) activate TRPA1 channels (2016)
  • Author(s): R Miyamoto, S Koike, Y Takano, N Shibuya, Y Kimura, K Hanaoka, Y Urano, Y Ogasawara,H Kimura
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Issue: 1 Pages: 45995-45995
  • DOI: 10.1038/srep45995
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 亜硫酸は酸化ストレスから神経細胞を保護する (2019)
  • Author(s): 木村 由佳、渋谷 典広、木村 英雄
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会、一般演題（口頭）
• [Presentation] 生理活性物質硫化水素とポリサルファイドの産生と機能 (2019)
  • Author(s): 渋谷 典広、小池 伸、木村 由佳、宮本 亮、小笠原 裕樹、木村 英雄
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会、一般演題（ポスター）
• [Presentation] 硫化水素（H2S)とポリサルファイド（H2Sn)によるシグナル伝達 (2018)
  • Author(s): 木村英雄, 木村由佳, 小池伸, 豊福優希子, 渋谷典広, 小笠原裕樹, 永原則之
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会、一般演題（ポスター）
• [Presentation] 3-メルカプトピルビン酸硫黄転移酵素はシグナル分子H2S2、H2S3、H2Sに加え、レドックス調節因子候補であるシステインパーサルファイド、GSHパーサルファイドを産生する (2018)
  • Author(s): 木村 由佳, 小池 伸, 渋谷 典広, David Lefer, 小笠原 祐樹, 木村 英雄
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会、一般演題（口頭、ポスター）
• [Presentation] 生理活性物質硫化水素とポリサルファイドの産生 (2018)
  • Author(s): 渋谷 典広, 小池 伸, 木村 由佳, 小笠原 裕樹, 木村 英雄
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会、一般演題（ポスター）
• [Presentation] 生理活性物質硫化水素の産生経路 (2017)
  • Author(s): 渋谷 典広
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会、シンポジウム
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2017-03-17
• [Presentation] Production of H2S3 and H2S by 3-mercaptopyruvatesulfurtransferase in the mammalian brain (2017)
  • Author(s): 木村 由佳, 豊福 優希子, 小池 伸, 渋谷 典広, 永原 則之, David Lefer, 小笠原 裕樹,木村 英雄
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会、一般演題（口頭）
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2017-03-16
• [Presentation] 生理活性物質硫化水素とポリサルファイドの産生機構 (2017)
  • Author(s): 渋谷典広
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会、一般演題（ポスター、口頭）
• [Presentation] D-システインからの硫化水素産生 (2016)
  • Author(s): 渋谷 典広, 小池 伸, 田中 真紀子, 湯浅 磨里, 木村 由佳, 小笠原 裕樹, 福井 清, 永原 則之, 木村 英雄
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会、一般演題（ポスター）
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-09-27
• [Presentation] Identification of H2S3 and H2S produced by 3-mercaptopyruvatesulfurtransferase in the mammalian brain (2016)
  • Author(s): Yuka Kimura, Yukiko Toyofuku, Shin Koike, Norihiro Shibuya, Noriyuki Nagahara, David Lefer, Yuki Ogasawara, Hideo Kimura
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会、一般演題（ポスター）
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-09-26
• [Presentation] Identification of H2S3 and H2S produced by 3-mercaptopyruvatesulfurtransferase in the mammalian brain (2016)
  • Author(s): Yuka Kimura, Yukiko Toyofuku, Shin Koike, Norihiro Shibuya, Noriyuki Nagahara, David Lefer, Yuki Ogasawara, Hideo Kimura
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会、一般演題（口頭）
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] 硫化水素（H2S）とポリサルファイド（H2Sn）によるシグナル伝達 (2016)
  • Author(s): 木村 英雄, 木村 由佳, 小池 伸, 豊福 優希子, 渋谷 典広, 小笠原 裕樹, 永原 則之
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会、一般演題（口頭）
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] 硫化水素（H2S）とポリサルファイド（H2Sn）によるシグナル伝達 (2016)
  • Author(s): 木村 英雄, 木村 由佳, 小池 伸, 豊福 優希子, 渋谷 典広, 小笠原 裕樹, 永原 則之
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会、一般演題（ポスター）
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] Physiological roles of hydrogen sulfide (H2S) and hydrogen polysulfide (H2Sn). (2016)
  • Author(s): Hideo Kimura, Yuka Kimura, Yukiko Toyofuku, Norihiro Shibuya, Shin Koike, Yuki Ogasawara, Noriyuki Nagahara, David Lefer, Yoshinori Mikami, Jun-ichiro Oka
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会、一般演題（口頭）
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-07-20
• [Presentation] Identification of H2S3 as a novel signaling molecule in the brain, and its biosynthesis by 3-mercaptopyruvate sulfurtransferases (2016)
  • Author(s): Yuka Kimura, Yukiko Toyofuku, Shin Koike, Norihiro Shibuya, Noriyuki Nagahara, David Lefer, Yuki Ogasawara, Hideo Kimura
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会、一般演題（ポスター）
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-07-20
• [Presentation] Another pathway to produce H2S (2016)
  • Author(s): Norihiro Shibuya, Shin Koike, Makiko Tanaka, Mari Yuasa, Yuka Kimura, Yuki Ogasawara, Kiyoshi Fukui, Noriyuki Nagahara, Hideo Kimura
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会、一般演題（ポスター）
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-07-20