Identification and application of novel chaperone mechanism using C-terminal deficient serotonin transporter as a sensor
| Project/Area Number |
16K15318
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Research Field |
Applied pharmacology
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
酒井 規雄 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (70263407)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
秀 和泉 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 助教 (20253073)
田中 茂 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 講師 (20512651)
白藤 俊彦 神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 研究員 (30595765)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2017: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | セロトニントランスポーター / 膜輸送 / 小胞体ストレス / 薬物検索 / ケミカルシャペロン / 薬理学 / 神経科学 / 脳神経疾患 / シグナル伝達 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１ SERTΔCT の取り込み活性を上昇させる膜輸送活性化薬物のスクリーニング法の開発と薬物の同定：シグマ受容体作用薬のSKF-10047（以下SKF）がSERTΔCTの取り込み活性を著明に上昇させることを見出した。さらにシグマ受容体のノックダウンの検討から、SKFのSERTΔCTに対する効果は、シグマ受容体を介さないことが明らかとなった。SKFのSERTΔCTに対する効果発現のメカニズムを明らかにする目的で、SKFの48時間処置により変動する遺伝子群の検索の結果から、膜輸送に関係するSNARE受容体のsyntaxin3に注目した。syntaxin3は実際にSKFのSERTΔCTの効果発現に関与していることが明らかとなった。今後、syntaxin3とSERTとの相互作用について検討を続ける予定である。
２ SERTΔCT の取り込み活性を上昇させる薬物、SERTΔCT凝集体を減少する薬物の病態への関与：本研究目的のために嚢胞性線維症の原因因子となるcystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR)のタンパク発現に対するスクリーニング系を立ち上げた。
３ SERTの膜輸送機構とパルミトイル化の関与：SERTがパルミトイル化される膜タンパク質であることを明らかにした。今後、パルミトイル化を介したSERTの機能調節機構、膜輸送機能調節機構を明らかにする予定である。
４ 小胞体機能修飾する薬物としての麻酔薬プロポフォールの働き：麻酔薬プロポフォールがPKCの局在を種依存的に多彩に変化させることを明らかにした。また、この機序として、プロポフォールが小胞体に直接働きその形態を変化させることが関与していることが明らかとなった
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Report
(3 results)
Research Products
(54 results)
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[Journal Article] The role of cysteine string protein alpha (CSPα) phosphorylation at Serine 10, and 34, by protein kinase Cγ for presynaptic maintenance2018
Author(s)
Shirafuji T, Ueyama T, Adachi N, Yoshino KI, Sotomaru Y, Uwada J, Kaneoka A, Ueda T, Tanaka S, Hide I, Saito N, Sakai N
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Journal Title
The Journal of Neuroscience
Volume: 38
Pages: 278-290
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Pharmacological induction of heat shock proteins ameliorates toxicity of mutant PKCγ in spinocerebellar ataxia type 142018
Author(s)
Nakazono, A., Adachi, N., Takahashi, H., Seki, T., Hamada, D., Ueyama, T., Sakai, N. and Saito, N.
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Journal Title
J Biol. Chem.
Volume: 293
Pages: 14758-14774
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Propofol induced diverse and subtype-specific translocation of PKC families2018
Author(s)
Miyahara, T., Adachi, N., Seki, T., Hide I., , Tanaka, S., Saito, N., Irifune, M. and Sakai, N.
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Journal Title
J. Pharmacol. Sci.
Volume: in press
NAID
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Modifications of tau protein after cerebral ischemia and reperfusion in rats are similar to those occurring in Alzheimer’s disease ? Hyperphosphorylation and cleavage of 4- and 3-repeat tau2017
Author(s)
Fujii, H., Takahashi, T., Mukai, T., Tanak,a S., Hosomi, N., Maruyama, H., Sakai, N., and Matsumoto, M.
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Journal Title
Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism
Volume: 印刷中
Pages: 2441-2457
DOI
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Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] The Toll-like receptor 4-activated neuroprotective microglia subpopulation survives via granulocyte macrophage colony-stimulating factor and JAK2/STAT5 signaling.2016
Author(s)
Kamigaki, M., Hide, I., Yanase, Y., Shiraki, H., Harada, K., Tanaka, Y., Seki, T., Shirafuji, T., Tanaka, S., Hide, M., and Sakai. N.
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Journal Title
Neurochem. Int.
Volume: 93
Pages: 82-94
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] The Development of Screening Methods to Identify Drugs to Limit ER Stress Using Wild-type and Mutant Serotonin Transporter2016
Author(s)
Katarao, K., Murakawa, S., Asano, M., Usuki, N., Yamamoto, H., Shirafuji, T., Tanaka, S., Hide, I. and Sakai, N.
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Journal Title
ACTA HISTOCHEMICA ET CYTOCHEMICA
Volume: 49
Issue: 6
Pages: 197-206
DOI
NAID
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Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] The role of Cysteine string protein alpha (CSPa) phosphorylation at Ser10 and Ser34 by PKCg for the presynaptic maintenance,2017
Author(s)
Shirafuji, T., Ueyama, T., Adachi, N., Yoshino, K., Tanaka, S., Hide, I., Saito, N., Sakai, N.
Organizer
第23回世界神経学会議/第58回日本神経学会学術大会
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