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Identification and application of novel chaperone mechanism using C-terminal deficient serotonin transporter as a sensor

Research Project

Project/Area Number 16K15318
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

Allocation TypeMulti-year Fund
Research Field Applied pharmacology
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

Sakai Norio  広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (70263407)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 秀 和泉  広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 助教 (20253073)
田中 茂  広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 講師 (20512651)
白藤 俊彦  神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 研究員 (30595765)
Research Collaborator KATARAO kazusa  
MURAKAWA seiya  
ASANO masaya  
MOTOIKE serika  
URABE tomoaki  
HARADA kana  
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2017: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywordsセロトニントランスポーター / 小胞体ストレス / 膜輸送 / 薬物検索 / ケミカルシャペロン / 薬理学 / 神経科学 / 脳神経疾患 / シグナル伝達
Outline of Final Research Achievements

We attempted to develop the method to screen the drugs that can relief the endoplasmic reticulum (ER) stress by focusing on C-terminal deletion mutant of serotonin transporter (SERTΔCT). We developed a method to measure the aggregate formation of SERTΔCT at a single cell level by using a high-content microscope. This method enables the high-throughput screening of drugs with ER stress relief effects. By using this method, SKF-10047, an agonist of Sigma-1 receptor, was identified as a ER stress relief. Analyzing the underlying mechanism of SKF-10047 actions could identify Synttaxin3 as a novel factor concerning the ER stress relief

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

膜輸送活性化薬物に感受性の高い性質と持つSERTΔCTをセンサーとして用い、さらに、イメージングを駆使してハイコンテント顕微鏡を用いたERストレス緩和薬物の検索方法を独自の視点から開発した。今後、ERストレス緩和作用を持つ薬物が多量、網羅的に検索することが可能となった点で、学術的・社会的意義がある。
本研究成果を通して、ERストレス関連疾患の新たな治療薬物が明らかとなるだけでなく、標的となりうる新規シャペロン機構の同定が可能となる。このことから、ERストレス病克服への新たな治療戦略の潮流が起こり、増加の一途をたどる認知症や糖尿病などの国民病への対策にも寄与すると考えられる。

Report

(4 results)
  • 2018 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2017 Research-status Report
  • 2016 Research-status Report
  • Research Products

    (54 results)

All 2019 2018 2017 2016

All Journal Article (11 results) (of which Peer Reviewed: 11 results,  Open Access: 10 results,  Acknowledgement Compliant: 4 results) Presentation (43 results) (of which Int'l Joint Research: 10 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] SKF-10047, a prototype Sigma-1 receptor agonist, augmented the membrane trafficking and uptake activity of the serotonin transporter and its C-terminus-deleted mutant via a Sigma-1 receptor-independent mechanism2019

    • Author(s)
      Asano Masaya、Motoike Serika、Yokota Chika、Usuki Naoto、Yamamoto Hikaru、Urabe Tomoaki、Katarao Kazusa、Hide Izumi、Tanaka Shigeru、Kawamoto Masashi、Irifune Masahiro、Sakai Norio
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 139 Issue: 1 Pages: 29-36

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2018.11.005

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    • Author(s)
      Shirafuji T, Ueyama T, Adachi N, Yoshino KI, Sotomaru Y, Uwada J, Kaneoka A, Ueda T, Tanaka S, Hide I, Saito N, Sakai N
    • Journal Title

      J. Neurosci.

      Volume: 38 Issue: 2 Pages: 278-290

    • DOI

      10.1523/jneurosci.1649-17.2017

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  • [Journal Article] Pharmacological induction of heat shock proteins ameliorates toxicity of mutant PKCγ in spinocerebellar ataxia type 142018

    • Author(s)
      Nakazono, A., Adachi, N., Takahashi, H., Seki, T., Hamada, D., Ueyama, T., Sakai, N. and Saito, N.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem.

      Volume: 293 Issue: 38 Pages: 14758-14774

    • DOI

      10.1074/jbc.ra118.002913

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  • [Journal Article] Propofol induced diverse and subtype-specific translocation of PKC families.2018

    • Author(s)
      Miyahara T, Adachi N, Seki T, Hide I, Tanaka S, Saito N, Irifune M, Sakai N
    • Journal Title

      J. Pharmacol. Sci.

      Volume: 印刷中 Issue: 1 Pages: 20-29

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2018.03.008

    • NAID

      120006488442

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  • [Journal Article] Propofol induced diverse and subtype-specific translocation of PKC families2018

    • Author(s)
      Miyahara, T., Adachi, N., Seki, T., Hide I., , Tanaka, S., Saito, N., Irifune, M. and Sakai, N.
    • Journal Title

      J. Pharmacol. Sci.

      Volume: in press

    • NAID

      120006488442

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      Fujii, H., Takahashi, T., Mukai, T., Tanak,a S., Hosomi, N., Maruyama, H., Sakai, N., and Matsumoto, M.
    • Journal Title

      J Cereb Blood Flow Metab.

      Volume: 印刷中 Issue: 7 Pages: 2441-2457

    • DOI

      10.1177/0271678x16668889

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    • Author(s)
      Shirafuji T, Ueyama T, Tanaka S, Hide I, Saito N and Sakai N
    • Journal Title

      ACTA HISTOCHEMICA ET CYTOCHEMICA

      Volume: 50 Issue: 6 Pages: 177-180

    • DOI

      10.1267/ahc.17028

    • NAID

      130006285168

    • ISSN
      0044-5991, 1347-5800
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    • Author(s)
      Miyagi, T., Tanaka, S., Hide, I., Shirafuji, T., Sakai, N
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 11 Issue: 1 Pages: e0147466-e0147466

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0147466

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  • [Journal Article] The Toll-like receptor 4-activated neuroprotective microglia subpopulation survives via granulocyte macrophage colony-stimulating factor and JAK2/STAT5 signaling2016

    • Author(s)
      Kamigaki, M., Hide, I., Yanase, Y., Shiraki, H., Harada, K., Tanaka, Y., Seki, T., Shirafuji, T., Tanaka, S., Hide, M., and Sakai. N.
    • Journal Title

      Neurochem. Int.

      Volume: 93 Pages: 82-94

    • DOI

      10.1016/j.neuint.2016.01.003

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  • [Journal Article] Yokukansan enhances the proliferation of B65 neuroblastoma2016

    • Author(s)
      Nakatani Y, Amano Y, Yamamoto H, Sakai N, Tsuji M, Takeda H
    • Journal Title

      Journal of Traditional and Complementary Medicine

      Volume: XXX Issue: 1 Pages: 1-11

    • DOI

      10.1016/j.jtcme.2016.01.006

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  • [Journal Article] The Development of Screening Methods to Identify Drugs to Limit ER Stress Using Wild-type and Mutant Serotonin Transporter2016

    • Author(s)
      Katarao, K., Murakawa, S., Asano, M., Usuki, N., Yamamoto, H., Shirafuji, T., Tanaka, S., Hide, I. and Sakai, N.
    • Journal Title

      ACTA HISTOCHEMICA ET CYTOCHEMICA

      Volume: 49 Issue: 6 Pages: 197-206

    • DOI

      10.1267/ahc.16029

    • NAID

      130006856398

    • ISSN
      0044-5991, 1347-5800
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  • [Presentation] 実習・演習教材としての映画の利用 題して「シネ・ファーマコロジー」2019

    • Author(s)
      酒井規雄
    • Organizer
      第92回日本薬理学会年会
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 海馬培養神経細胞に発現するGPR3は軸索形成を促進する2019

    • Author(s)
      田中茂 嶋田直人 白榊紘子 宮城達博 原田佳奈 秀和泉 酒井規雄
    • Organizer
      第92回日本薬理学会年会
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  • [Presentation] プロポフォールによる細胞内カルシウム上昇の機序2019

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      卜部智晶 原田佳奈 秀和泉 田中茂 河本昌志 酒井規雄
    • Organizer
      第92回日本薬理学会年会
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  • [Presentation] ポリリン酸によるマクロファージSTAT1制御機構とCXCL10, iNOS産生抑制2019

    • Author(s)
      原田佳奈 安部奈央 中嶋康陽 楠本 萌 中富一彰 平山実穂 岡本桃子 木村美月 秀 和泉 田中 茂 酒井規雄 石原熊寿
    • Organizer
      第92回日本薬理学会年会
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  • [Presentation] ポリリン酸はLPSによるマクロファージ細胞内情報伝達の活性化と炎症関連分子の産生を調節する2019

    • Author(s)
      原田佳奈、安部奈央、中嶋康陽、楠本萌、中富一彰、平山実穂、岡本桃子、木村美月、秀和泉、田中茂、酒井規雄、石原熊寿
    • Organizer
      第139回日本薬学会年会
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  • [Presentation] LPS刺激ミクログリアの長期生存におけるp38のリン酸化とGM-CSF受容体シグナルの関与2018

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      神垣真由美 秀和泉 白榊紘子 田中茂 酒井規雄 赤木宏行
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      第133回日本薬理学会近畿部会
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      柳瀬雄輝 松尾佳美 川口智子 石井香 秀和泉 酒井規雄 秀道広
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      第133回日本薬理学会近畿部会
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    • Author(s)
      Norio Sakai, Masaya Asano, Chika Yokota, Naoto Usuki, Hikaru Yamamoto, Izumi Hide, Shigeru Tanaka
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      第91回日本薬理学会年会 第18回国際薬理学・臨床薬理学会議
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      Izumi Hide, Hiroko Shiraki,, Yuhki Yanase, Toshihiko Shirafuji, Shigeru, Tanaka, Norio Sakai
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      第91回日本薬理学会年会 第18回国際薬理学・臨床薬理学会議
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      Shigeru Tanaka, Yuhki Yanase, Masahiro Yamamoto, Tatsuhiro Miyagi, Hiroko, Shiraki, Izumi Hide, Norio Sakai
    • Organizer
      第91回日本薬理学会年会 第18回国際薬理学・臨床薬理学会議
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  • [Presentation] SKF-10047, a prototype Sigma-1 receptor agonist, facilitated the membrane trafficking and uptake activity of serotonin transporter and its mutant by the mechanism independent of Sigma-1receptor2018

    • Author(s)
      Norio Sakai, Masaya Asano, Chika Yokota, Naoto Usuki, Hikaru Yamamoto, Izumi Hide, Shigeru Tanaka
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      第61回神経化学大会
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      Shigeru Tanaka, Naoto Shimada, Masahiro Yamamoto, Tatsuhiro Miyagi, Hiroko, Shiraki, Isumi Hide Norio Sakai
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      Neuroscience meeting 2018
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  • [Presentation] SKF-10047, a prototype Sigma-1 receptor agonist, facilitated the membrane trafficking and uptake activity of serotonin transporter and its mutant through thesigma-1 receptor-independent mechanism2018

    • Author(s)
      Masaya Asano, Hikaru Yamamoto, Izumi Hide, Shigeru Tanaka, Norio Sakai
    • Organizer
      Neuroscience meeting 2018
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] マウス腹腔マクロファージにおけるサイトカイン産生に及ぼすポリリン酸の影響2018

    • Author(s)
      原田佳奈 安部奈央 中嶋康陽 楠本 萌 中富一彰 平山実穂 岡本桃子 木村美月 秀 和泉 田中 茂 酒井規雄 石原熊寿
    • Organizer
      第134回日本薬理学会近畿部会
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  • [Presentation] 小脳顆粒神経細胞におけるGPR3のシグナリングと機能2017

    • Author(s)
      田中茂 佐伯嘉修 E Antonio Chiocca 酒井規雄
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎
    • Year and Date
      2017-03-15
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    • Invited
  • [Presentation] PKCγによるCSPαリン酸化の神経細胞生存における役割2017

    • Author(s)
      白藤俊彦 上山健彦 吉野健一 足立直子 秀和泉 田中茂 齋藤尚亮 酒井規雄
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎
    • Year and Date
      2017-03-15
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  • [Presentation] セロトニントランスポータ(SERT)の膜輸送を促進する薬物の検索 -抗潰瘍薬のSERT機能調節への効果―2017

    • Author(s)
      村川青矢 浅野昌也 荊尾一草 秀和泉 白藤俊彦 田中茂 酒井規雄
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎
    • Year and Date
      2017-03-15
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  • [Presentation] 海馬神経細胞におけるGPR3の神経極性形成に与える影響2017

    • Author(s)
      嶋田直人 田中茂 宮城達博 秀和泉 白藤俊彦 酒井規雄
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎
    • Year and Date
      2017-03-15
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  • [Presentation] 変異PKCγによる脊髄小脳変性症14型の薬物治療法の探索2017

    • Author(s)
      中園葵 高橋英之 足立直子 濱田大三 関貴弘 酒井規雄 上山健彦 齋藤尚亮
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎
    • Year and Date
      2017-03-15
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  • [Presentation] ミクログリアのTLR4活性化を介した死細胞貪食におけるP2Y2受容体の役割2017

    • Author(s)
      秀和泉 白榊紘子 神垣真由美 柳瀬雄輝 白藤俊彦 田中茂 秀道広 酒井規雄
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎
    • Year and Date
      2017-03-15
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  • [Presentation] 非ステロイド性抗炎症薬Flurbiprofenのセロトニントランスポーター(SERT)に対する効果2017

    • Author(s)
      酒井規雄 平川明樹 村川青矢 浅野昌也 秀和泉 白藤俊彦 田中茂
    • Organizer
      第131回日本薬理学会近畿部会
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      田中茂 嶋田直人 平野耕一 亀岡翼 林亜紀 小栗直人 宮城達博 秀和泉 白藤俊彦 柳瀬雄輝 酒井規雄
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      第131回日本薬理学会近畿部会
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      田中茂 嶋田直人 宮城達博 秀和泉 白藤俊彦 酒井規雄
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      田中茂 嶋田直人 白榊紘子 猪川文朗 宮城達博 秀和泉 白藤俊彦 酒井規雄
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      第132回日本薬理学会近畿部会
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      Shirafuji, T., Ueyama, T., Adachi, N., Yoshino, K., Tanaka, S., Hide, I., Saito, N., Sakai, N.
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      嶋田直人 田中茂 秀和泉 白藤俊彦 酒井規雄
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      第130回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2016-11-19
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] セロトニントランスポーターの膜輸送促進活性を持つ薬物の検索 -抗潰瘍薬カルベノキソロンのケミカルシャペロンとしての効果―2016

    • Author(s)
      村川青矢 浅野昌也 荊尾一草 秀和泉 白藤俊彦 田中茂 酒井規雄
    • Organizer
      第130回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2016-11-19
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] Analysis of PKCγ substrates in the nigro-striatum system: The role of CSPα phosphorylation in the neuronal survival2016

    • Author(s)
      T. SHIRAFUJI, T. UEYAMA, K.-I. YOSHINO, N. ADACHI, S. TANAKA, I. HIDE, N. SAITO, N. SAKAI
    • Organizer
      Neuroscience meeting
    • Place of Presentation
      San Diego, USA
    • Year and Date
      2016-11-12
    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Potential role of G-protein coupled receptor 3 in regulating cytokine gene expression in the T lymphocytes2016

    • Author(s)
      S. TANAKA, K. HIRANO, T. KAMEOKA, T. MIYAGI, Y. YANASE, I. HIDE, T. SHIRAFUJI, N. SAKAI
    • Organizer
      Neuroscience meeting
    • Place of Presentation
      San Diego, USA
    • Year and Date
      2016-11-12
    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Toll-like receptor 4 活性化ミクログリアはP2Y2受容体を介して血管内皮細胞増殖因子(VEGF)およびアクチビンAの発現誘導を更新させる2016

    • Author(s)
      白榊紘子 秀和泉 神垣真由美 柳瀬雄輝 白藤俊彦 田中茂 秀道広 酒井規雄
    • Organizer
      第59回日本神経化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2016-09-08
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] セロトニントランスポーターを用いた膜輸送促進活性を持つ薬物検索の試み2016

    • Author(s)
      酒井規雄、村川青矢、浅野昌也、荊尾一草、秀和泉、白藤俊彦、田中茂
    • Organizer
      第20回活性アミンに関するワークショップ
    • Place of Presentation
      筑波
    • Year and Date
      2016-08-20
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] 黒質線条体系におけるPKCγの基質の解析:Cysteine string protein αリン酸化の細胞生存に対する役割2016

    • Author(s)
      白藤俊彦 上山健彦 吉野健一 足立直子 秀和泉 田中茂 齋藤尚亮 酒井規雄
    • Organizer
      第129回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      広島
    • Year and Date
      2016-06-24
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] セロトニントランスポーター変異体を用いた膜輸送促進活性を持つ薬物検索の試み2016

    • Author(s)
      酒井規雄 村川青矢 浅野昌也 荊尾一草 秀和泉 白藤俊彦 田中茂
    • Organizer
      第129回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      広島
    • Year and Date
      2016-06-24
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] Toll様受容体4活性化ミクログリアのサブポピュレーションはGM-CSF自己分泌を介して長期生存し神経保護効果を示す2016

    • Author(s)
      神垣真由美 秀和泉 白榊紘子 柳瀬雄輝 田中茂 白藤俊彦 秀道広 赤木宏行 酒井規雄
    • Organizer
      第129回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      広島
    • Year and Date
      2016-06-24
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] 小脳顆粒神経細胞におけるGPR3を介した神経突起伸長メカニズムの解明2016

    • Author(s)
      田中茂 嶋田直人 秀和泉 白藤俊彦 酒井規雄
    • Organizer
      第129回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      広島
    • Year and Date
      2016-06-24
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] PKCgamma knockout Parkinson syndrome model: The role of PKCgamma for Parkinsonian symptoms2016

    • Author(s)
      白藤俊彦 上山健彦 吉野健一 足立直子 秀和泉 田中茂 齋藤尚亮 酒井規雄
    • Organizer
      第57回 日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2016-05-18
    • Related Report
      2016 Research-status Report

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Published: 2016-04-21   Modified: 2020-03-30  

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