Exploration of mechanisms involved in epigenetic abnormality in diabetic kidney disease using single cell analysis

• Project/Area Number: 16K15466
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Kidney internal medicine
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Marumo Takeshi 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (70265817)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: 糖尿病性腎症 / DNAメチル化 / エピジェネティクス / 内科

Outline of Final Research Achievements

The levels of blood glucose in the early stage of diabetes have been shown to determine the development of diabetic kidney disease (DKD) later in life. Epigenetic mechanisms are suggested to be involved in this memory phenomenon. We investigated the possibility to utilize epigenetic information of the kidney for new diagnosis and treatment of DKD. We found nuclear receptor Pxr and fibrogenic factor TGF-beta are demethylated in the kidneys of diabetic mice, revealing the candidates of therapeutic targets. We also showed that the levels of kidney signature DNA methylation in urine sediment correlate with kidney function decline in diabetic patients. Epigenetic urinalysis may serve as a novel diagnostic strategy for DKD.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

糖尿病性腎症は透析原因疾患の第一位であり、新たな診断・治療法を開発する必要がある。記憶の保持に関わるエピジェネティクスの観点から検討することにより、糖尿病性腎症の発症と進行に関わる重要な経路が解明できると思われた。本研究でその候補となる複数の経路が明らかにされ、ヒトでの実証と病的意義の証明が今後必要である。さらに、糖尿病症例の尿DNAメチル化解析が、新たな尿診断の手法になる可能性を提示することができ、エピジェネティック尿検査の実現性について今後検討を進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] Aberrant DNA methylation of Tgfb1 in diabetic kidney mesangial cells (2018)
  • Author(s): Oba Shigeyoshi、Ayuzawa Nobuhiro、Nishimoto Mitsuhiro、Kawarazaki Wakako、Ueda Kohei、Hirohama Daigoro、Kawakami-Mori Fumiko、Shimosawa Tatsuo、Marumo Takeshi、Fujita Toshiro
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Issue: 1 Pages: 16338-16338
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34612-3
  • URL: https://localhost/en/publications/a2a7f31e-583e-4f7a-ab63-c81fc4679e38
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aberrant DNA methylation of hypothalamic angiotensin receptor in prenatal programmed hypertension (2018)
  • Author(s): Kawakami-Mori Fumiko、Nishimoto Mitsuhiro、Reheman Latapati、Kawarazaki Wakako、Ayuzawa Nobuhiro、Ueda Kohei、Hirohama Daigoro、Kohno Daisuke、Oba Shigeyoshi、Shimosawa Tatsuo、Marumo Takeshi、Fujita Toshiro
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 3 Issue: 21 Pages: 95625-95625
  • DOI: 10.1172/jci.insight.95625
  • URL: https://localhost/en/publications/638c8bb8-f809-451a-aa79-010068dc8555
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aberrant DNA methylation of pregnane X receptor underlies metabolic gene alterations in the diabetic kidney (2018)
  • Author(s): Uchida K, Tanaka Y, Ichikawa H, Watanabe M, Mitani S, Morita K, Fujii H, Ishikawa M, Yoshino G, Okinaga H, Nagae G, Aburatani H, Ikeda Y, Susa T, Tamamori-Adachi M, Fukusato T, Uozaki H, Okazaki T, Iizuka M
  • Journal Title: American Journal of Physiology-Renal Physiology Volume: 314 Issue: 4 Pages: F551-F560
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00390.2017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aldosterone is essential for angiotensin II-induced upregulation of pendrin (2018)
  • Author(s): Hirohama D, Ayuzawa N, Ueda K, Nishimoto M, Kawarazaki W, Watanabe A, Shimosawa T, Marumo T, Shibata S, Fujita T
  • Journal Title: J Am Soc Nephrol Volume: 29 Issue: 1 Pages: 57
  • DOI: 10.1681/asn.2017030243
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/69b2027c-a414-432f-abad-16bfdada0dc8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] DKDの基礎、エピジェネティック異常 (2018)
  • Author(s): 丸茂丈史
  • Journal Title: 腎と透析 Volume: 84 Pages: 185-189
• [Journal Article] Renal dysfunction induced by kidney-specific gene deletion of Hsd11b2 as a primary cause of salt-dependent hypertension (2017)
  • Author(s): Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto, Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Wakako Kawarazaki, Atsushi Watanabe, Tatsuo Shimosawa, Johannes Loffing, Ming-Zhi Zhang, Takeshi Marumo, and Toshiro Fujita
  • Journal Title: Hypertension Volume: ―
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 糖尿病性腎症におけるエピジェネティック異常 (2017)
  • Author(s): 丸茂丈史
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 260 Pages: 674-675
• [Journal Article] 【エピゲノム研究】第３章 疾患エピゲノム研究 高血圧・腎疾患のエピゲノム異常 環境因子とメタボリックメモリー (2016)
  • Author(s): 丸茂丈史, 藤田敏郎
  • Journal Title: 実験医学増刊 Volume: 34 Pages: 128-33
• [Presentation] Two distinct regulations of pendrin by mineralocorticoid receptor in distal nephron (2019)
  • Author(s): Nobuhiro Ayuzawa, Mitsuhiro Nishimoto, Daigoro Hirohama, Wakako Kawarazaki, Takeshi Marumo, Toshiro Fujita
  • Organizer: The 44th International Aldosterone Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 慢性腎臓病に関わるエピジェネティクスと臨床応用への展望 (2019)
  • Author(s): 丸茂丈史
  • Organizer: 第62回日本腎臓学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 糖尿病性腎症とエピゲノム あらたなバイオマーカーとなりうるか？ (2018)
  • Author(s): 丸茂丈史
  • Organizer: 第25回日本未病システム学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] エピゲノム情報に基づく新しい腎臓病治療 (2018)
  • Author(s): 藤田敏郎、丸茂丈史
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 腎臓特異的DNAメチル化を尿中マーカーとした糖尿病性腎症の尿細管障害診断法 (2018)
  • Author(s): 丸茂丈史、下澤達雄、河原崎和歌子、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、上田浩平、佐藤敦久、渥美義仁、星野純一、乳原善文、藤田敏郎
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] RAAS-driven pendrin regulation to maintain fluid homeostasis (2018)
  • Author(s): Nobuhiro Ayuzawa, Mitsuhiro Nishimoto, Daigoro Hirohama, Kohei Ueda, Wakako Kawarazaki, Tastuo Shimosawa, Takeshi Marumo, Toshiro Fujita
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] Pendrinの血圧・水電解質代謝調節作用に関する検討 (2018)
  • Author(s): 広浜 大五郎、鮎澤 信宏、上田 浩平、西本 光宏、河原崎 和歌子、下澤 達雄、丸茂 丈史、柴田 茂、藤田 敏郎
  • Organizer: 第22回日本心血管内分泌代謝学会
• [Presentation] 加齢に伴う食塩感受性高血圧発症におけるKlotho-Wnt-Rho pathwayの関与 (2018)
  • Author(s): 河原崎和歌子、水野理介、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、森典子、大庭成喜、丸茂丈史、藤田敏郎
  • Organizer: 第41回日本高血圧学会総会
• [Presentation] Pendrinの血圧・電解質代謝調節作用に関する役割 (2018)
  • Author(s): 広浜 大五郎, 鮎澤 信宏, 西本 光宏, 河原崎 和歌子, 下澤 達雄, 丸茂 丈史, 柴田 茂, 藤田 敏郎
  • Organizer: 第41回日本高血圧学会総会
• [Presentation] 加齢に伴う食塩感受性高血圧発症機序の検討 (2018)
  • Author(s): 河原崎和歌子、水野理介、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、上田浩平、丸茂丈史、藤田敏郎
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] Aldosterone is essential for angiotensin II-induced upregulation of pendrin (2018)
  • Author(s): Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto, Wakako Kawarazaki, Tatsuo Shimosawa, Takeshi Marumo, Shigeru Shibata, Toshiro Fujita
  • Organizer: International Aldosterone Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mineralocorticoid receptor in renal intercalated cells mediates pendrin regulation by renin-angiotensin-aldosterone system to maintain fluid homeostasis (2018)
  • Author(s): Nobuhiro Ayuzawa, Mitsuhiro Nishimoto, Daigoro Hirohama, Kohei Ueda, Wakako Kawarazaki, Tastuo Shimosawa, Takeshi Marumo, Toshiro Fujita
  • Organizer: Gordon Research Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Therapeutic strategy against diabetic kidney disease based on the epigenetic information of the kidney (2017)
  • Author(s): 丸茂丈史
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2017-03-17
  • Invited
• [Presentation] Aldosterone is essential for angiotensin II-induced upregulation of pendrin (2017)
  • Author(s): Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto,Wakako Kawarazaki, Atsushi Watanabe, Tatsuo Shimosawa, Takeshi Marumo, Shigeru Shibata, Toshiro Fujita
  • Organizer: American Society of Nephrology Kidney Week 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Systemic effect of renal 11beta-HSD2 deficiency on blood pressure regulation (2017)
  • Author(s): Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto, Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Wakako Kawarazaki, Atsushi Watanabe, Tatsuo Shimosawa, Johannes Loffing, Ming-Zhi Zhang, Takeshi Marumo, Toshiro Fujita
  • Organizer: AHA Council on Hypertension American Society of Hypertension Joint Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腎間在細胞ミネラロコルチコイド受容体欠損マウスを用いたPendrin制御機構の解析 (2017)
  • Author(s): 鮎澤 信宏、上田 浩平、広浜 大五郎、西本 光宏、河原崎 和歌子、渡邉 篤史、丸茂 丈史、藤田 敏郎
  • Organizer: 第60回 日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 抗加齢因子Klothoの発現低下は腎mTORC1の活性化を介して食塩感受性高血圧を惹起する (2017)
  • Author(s): 河原崎和歌子、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、上田浩平、渡邉篤史、丸茂丈史、藤田敏郎
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会総会
• [Presentation] PendrinとNCC発現調節におけるアンジオテンシンIIとアルドステロンの異なる役割 (2017)
  • Author(s): 広浜 大五郎、 柴田 茂、上田 浩平、鮎澤 信宏、西本 光宏、河原崎 和歌子、渡邉 篤史、下澤 達雄、丸茂 丈史、藤田 敏郎
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 特異的DNAメチル化signatureを用いた糖尿病性腎症の尿細管障害診断 (2017)
  • Author(s): 丸茂丈史、下澤達雄、河原崎和歌子、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、上田浩平、渡邉篤史、星野純一、乳原善文、藤田敏郎
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 糖尿病性腎症でエピゲノム異常をきたす核内受容体PXRは腎糖新生を調整する (2017)
  • Author(s): 渡邉篤史 丸茂丈史 河原崎和歌子 西本光宏 鮎澤信宏 広浜大五郎 上田浩平 熊谷裕生 藤田敏郎
  • Organizer: 第60回 日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 腎pendrinの発現機構と 血圧調節における役割の解明 (2017)
  • Author(s): 広浜 大五郎、鮎澤 信宏、上田 浩平、西本 光宏、河原崎 和歌子、渡邉 篤史、下澤 達雄、丸茂 丈史、柴田 茂、藤田 敏郎
  • Organizer: 第21回心血管内分泌代謝学会学術総会
• [Presentation] 糖尿病腎メサンギウム細胞のDNAメチル化異常によるTGFｂ発現増加をRA系阻害薬は抑制する (2017)
  • Author(s): 大庭成喜、広浜大五郎、鮎澤信宏、西本光宏、河原崎和歌子、上田浩平、下澤達雄、丸茂丈史、藤田敏郎
  • Organizer: 第40回日本高血圧学会総会
• [Presentation] 加齢と食塩感受性高血圧～抗加齢因子Klothoの発現低下はRhoA活性化による血管収縮を惹起する～ (2017)
  • Author(s): 河原崎和歌子、水野理介、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、上田浩平、渡邉篤史、丸茂丈史、藤田敏郎
  • Organizer: 第40回日本高血圧学会総会
• [Presentation] エピジェネティクス情報に基づく腎臓病へのアプローチ (2016)
  • Author(s): 丸茂丈史
  • Organizer: 第46回日本腎臓学会東部学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-10-08
  • Invited
• [Presentation] 腎臓エピゲノム情能に基づく生活習慣病に対する治療戦略 (2016)
  • Author(s): 丸茂丈史, 藤田敏郎
  • Organizer: 第39回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-09-30
• [Presentation] 高血圧の個別化医療 食塩感受性と個別医療 (2016)
  • Author(s): 下澤達雄, 丸茂丈史, 宿谷賢一, 小倉彩世子
  • Organizer: 第39回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-09-30
• [Presentation] 間在細胞EGFP標識マウスを用いた間在細胞分取・解析法の確立 (2016)
  • Author(s): 鮎澤信宏, 上田浩平, 広浜大五郎, 西本光宏, 河原崎和歌子, 渡邉篤史, 丸茂丈史, 藤田敏郎
  • Organizer: 第59回 日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-06-18
• [Presentation] 糖尿病性腎症で核内受容体PXRはエピジェネティクス異常をきたし線維化因子RGC32を増加させる (2016)
  • Author(s): 渡邉篤史, 丸茂丈史, 河原崎和歌子, 西本光宏, 鮎澤信宏, 広浜大五郎, 上田浩平, 熊谷裕生, 藤田敏郎
  • Organizer: 第59回 日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-06-17
• [Presentation] PendrinとNCC発現調節におけるアンジオテンシンIIとアルドステロンの異なる役割 (2016)
  • Author(s): 広浜大五郎, 柴田茂, 上田浩平, 鮎澤信宏, 西本光宏, 河原崎和歌子, 渡邉篤史, 丸茂丈史, 藤田敏郎
  • Organizer: 第59回 日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-06-16
• [Presentation] 抗加齢因子Klotho発現低下に伴う食塩感受性高血圧発症機序の解明 (2016)
  • Author(s): 河原崎和歌子, 丸茂丈史, 西本光宏, 鮎澤信宏, 広浜大五郎, 上田浩平, 渡邉篤史, 藤田敏郎
  • Organizer: 第59回 日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-06-16
• [Book] 別冊医学のあゆみ 【クリニカルエピゲノミクス】 各種疾患 腎臓病にかかわるエピゲノム異常 糖尿病性腎症を中心に (2016)
  • Author(s): 丸茂丈史, 下澤達雄
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社