Development of innovative combination therapy of tumor antigen virus and TCR gene-modified T cells

• Project/Area Number: 16K15611
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Digestive surgery
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: KASUYA Hideki 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00402636)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 駱 晨虹 名古屋大学, 医学系研究科, 招へい教員 (40759627)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: HF10 / 癌 / 免疫細胞療法 / 癌抗原 / TCR遺伝子改変T細胞 / ウイルス / 腫瘍抗原

Outline of Final Research Achievements

In this study, we investigated the possibility of novel therapeutic approach for cancer based on the combination of transgenic HF10, the oncolytic herpes simplex virus that genetically modified to express cancer-specific antigen, and TCR gene-modified T cells recognizing cancer antigen produced from transgenic HF10. We steadily advanced the preparation of research by establishing the cancer antigen-expressing cells and confirming the cell-killing effect of T cells. We examined the usefulness of novel genomic editing technology for homologous recombination efficiency, and found that novel genomic editing is a very suitable technique for improvement of homologous recombination and purification of genetically modified virus. In the future, we will advance the development of cancer antigen gene-carrying HF10 using this technology, accumulate basic data on combination therapy with antigen specific TCR gene-modified T cells, and explore the possibility of clinical application.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

腫瘍溶解性ウイルス療法は感染を拡大させながら大量の癌細胞を殺傷し、腫瘍抗原に対する免疫抑制環境を改善することにより、腫瘍抗原特異的な免疫を誘導する。その後の抗腫瘍効果はIn situ Vaccinationとしての抗腫瘍特異的免疫によると考えている。抗腫瘍免疫反応を高めるため、我々は腫瘍抗原遺伝子をHF10に導入し、ウイルスに導入した腫瘍抗原が通常含有量よりも大量に腫瘍内に発現する事を利用して、腫瘍抗原に対してウイルス抗原と同じ強い免疫反応を引き起こし、MUC-HF10によって免疫抑制環境が改善する事と相まって遺伝子改変T細胞療法のターゲットへの精確性、効率性を高める点に新たな着想がある。

Research Products

• [Journal Article] Curative effect of HF10 on liver and peritoneal metastasis mediated by host antitumor immunity (2017)
  • Author(s): Hotta Y, Kasuya H, Bustos I, Naoe Y, Ichinose T, Tanaka M, Kodera Y
  • Journal Title: Oncolytic Virotherapy Volume: 6 Pages: 31-38
  • DOI: 10.2147/ov.s127179
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 膵空腸吻合におけるBlumgart 変法縫合（Nagoya method）の短期および長期成績 (2017)
  • Author(s): 藤井 努, 山田 豪, 杉本 博行, 高見 秀樹, 林 真路, 神田 光郎, 二宮 豪, 高野 奈緒, 森本 大士, 多代 充, 田中 伸孟, 岩田 直樹, 丹羽 由紀子, 小林 大介, 田中 千恵, 中山 吾郎, 粕谷 英樹, 小池 聖彦, 藤原 道隆, 小寺 泰弘
  • Organizer: 第117 回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] ヒト膵癌異種移植モデルにおけるnab-Paclitaxel（nab-PTX）と腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルスHF10 との併用療法 (2017)
  • Author(s): 森本 大士, 直江 吉則, 一ノ瀬 亨, Bustos Itzel, 神田 光郎, 丹羽 由紀子, 岩田 直樹, 林 真路, 小林 大介, 田中 千恵, 山田 豪, 中山 吾郎, 杉本 博行, 小池 聖彦, 藤原 道隆, 藤井 努, 田中 舞紀, 粕谷 英樹, 小寺 泰弘
  • Organizer: 第117 回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] ヒト大腸がんモデルにおけるセツキシマブとの併用による腫瘍溶解性ウイルスHF10 の抗腫瘍効果 (2017)
  • Author(s): 呉 智聞, 一ノ瀬 亨, 駱 晨虹, 直江 吉則, イッツェル・ブストス・ビジャロボス, 山田 豪, 藤井 努, 杉本 博行, 森本 大士, 向山 宣昭, 小寺 泰弘, 田中 舞紀, 粕谷 英樹
  • Organizer: 第117 回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] HF10 ウイルス療法におけるin situ vaccination効果についての検討 (2017)
  • Author(s): 粕谷 英樹, 直江 吉則, Bustos Itzel, 一ノ瀬 亨, 森本 大士, 向山 宣昭, 呉 智聞, 藤井 努, 小寺 泰弘, 田中 舞紀
  • Organizer: 第117 回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Combination therapy of oncolytic herpes virus and anti-angiogenesis agent (bevacizumab) against human gastric cancer xenograft (2017)
  • Author(s): H. Kasuya, G. Tan, C. Luo, T. Ichinose, I. Bustos, Y. Naoe
  • Organizer: EACR-AACR-SIC Special Conference 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Combination therapy of PD-L1 immune checkpoint inhibitor and oncolytic herpes simplex virus HF10 (2017)
  • Author(s): Mukoyama N, Naoe Y, Ichinose T, Nassr E. I. R, Luo C, Villalobos I. B, Zhiwen W, Miyajima N, Morimoto D, Tanaka M, Fujimoto Y, Sone M, Kodera Y, Kasuya H.
  • Organizer: 第23回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [Presentation] Combination therapy against human pancreatic cancer with oncolytic herpes virus HF10 and abraxane (2017)
  • Author(s): Wu Z, Ichinose T, Luo C, Naoe Y, Villalobos I. B, Yamada S, Fujii T, Sugimoto H, Miyajima N, Morimoto D, Mukoyama N, Nishikawa Y, Koide U, Kuwahara T, Kodera Y, Tanaka M, Kasuya H.
  • Organizer: 第23回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [Presentation] Systemic therapeutic potential of oncolytic herpes simplex virus HF10 adsorbed on antigen-specific lymphocytes (2017)
  • Author(s): Ichinose T, Naoe Y, Nassr E. I. R, Luo C, Villalobos I. B, Zhiwen W, Mukoyama N, Miyajima N, Morimoto D, Yamada S, Fujii T, Sugimoto H, Tanaka M, Kodera Y, Kasuya H.,
  • Organizer: 第23回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [Presentation] Clinical trial data using HF10, oncolytic herpes simplex virus (2017)
  • Author(s): Kasuya H, Ichinose T, Naoe Y, Villalobos I. B, Nassr E. I. R, Luo C, Zhiwen W, Mukoyama N, Miyajima N, Morimoto D, Hirooka Y, Goto H, Tanaka M.
  • Organizer: 第23回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [Presentation] COMBINATION THERAPY AGAINST HUMAN COLORECTAL CANCER WITH THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR INHIBITOR CETUXIMAB AND ONCOLYTIC HERPES SIMPLEX VIRUS HF10 (2017)
  • Author(s): 呉 智聞, 一ノ瀬 亨, 駱 晨虹, 直江 吉則, ヴィラロボス イッツェル・バストス, 山田 豪, 杉本 博行, 宮嶋 則行, 森本 大士, 向山 宣昭, 西川 洋子, 小出 悠介, 小寺 泰弘, 田中 舞紀, 粕谷 英樹
  • Organizer: 第55回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Combination therapy of PD-L1 immune checkpoint inhibitor and oncolytic herpes simplex virus HF10 (2017)
  • Author(s): 森本 大士, 直江 吉則, 向山 宜明, 一ノ瀬 亨, Itzel Bustos Villalobos, 神田 光郎, 丹羽 由紀子, 岩田 直樹, 林 真路, 小林 大介, 田中 千恵, 中山 吾郎, 山田 豪, 杉本 博行, 小池 聖彦, 藤原 道隆, 田中 舞紀, 藤本 保志, 粕谷 英樹, 小寺 泰
  • Organizer: 第28回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] 腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルスHF10と免疫チェックポイント阻害剤の併用 (2017)
  • Author(s): 森本 大士, 直江 吉則, 向山 宜明, 宮嶋 則行, Ibrahim Ragab Eissa, 一ノ瀬 亨, Itzel Bustos-Villalobos, 山田 豪, 田中 舞紀, 藤本 保志, 小寺 泰弘, 粕谷 英樹
  • Organizer: 第51回制癌剤適応研究会
• [Presentation] Effectiveness Comparison of Different Routes of Administration of Oncolytic Virus in Abdominal Tumors (2016)
  • Author(s): Hideki Kasuya
  • Organizer: The 2nd Annual Oncolytic Virotherapy Summit
  • Place of Presentation: サンディエゴ（アメリカ合衆国）
  • Year and Date: 2016-12-07
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Effectiveness of HF10 in Clinical Trial against Pancreatic Cancer (2016)
  • Author(s): Hideki Kasuya
  • Organizer: 第54回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-20
  • Invited
• [Presentation] Most recent clinical trial data using HF10 for 9 patients with non resectable pancreatic cancer (2016)
  • Author(s): Yoshinori Naoe, Toru Ichinose, Chenhong Luo, Wu Zhiwen, Nobuaki Mukoyama, Noriyuki Miyajima, Daishi Morimoto, Maki Tanaka, Hideki Kasuya
  • Organizer: The 10th International Meeting on Replicating Oncolytic Virus Therapeutics
  • Place of Presentation: バンクーバー（カナダ)
  • Year and Date: 2016-10-01
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Systemic delivery strategy of oncolytic herpes simplex virus HF10 adsorbed on antigen-specific lymphocytes (2016)
  • Author(s): Toru Ichinose, Chenhong Luo, Yusuke Koide, Wu Zhiwen, Nobuaki Mukoyama, Noriyuki Miyajima, Daishi Morimoto, Suguru Yamada, Tsutomu Fujii, Hiroyuki Sugimoto, Maki Tanaka, Yasuhiro Kodera, Hideki Kasuya
  • Organizer: 第22回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 虎ノ門ヒルズフォーラム（東京都港区）
  • Year and Date: 2016-07-28
• [Presentation] 腫瘍溶解性ヘルペスウイルスHF10を使用した新規膵癌治療法の研究 (2016)
  • Author(s): 粕谷英樹、廣岡芳樹、後藤秀実、小寺泰弘、田中舞紀
  • Organizer: 第71回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: あわぎんホール・アスティとくしま（徳島県徳島市）
  • Year and Date: 2016-07-14
• [Presentation] EUS-Guided Injection of HF10 for Unresectable Locally Advanced Pancreatic Cancer (Phase 1 Dose-Escalation Clinical Trial) (2016)
  • Author(s): Yoshiki Hirooka, Hiroki Kawashima, Eizaburo Ohno, Hideki Kasuya, Maki Tanaka, Hidemi Goto
  • Organizer: the 12th AFSUMB 2016
  • Place of Presentation: Kyoto International Conference Center・Grand Prince Hotel Kyoto (京都府京都市)
  • Year and Date: 2016-05-27
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腫瘍溶解性ヘルペスウイルスHF10を使用した新規がん治療法の研究 (2016)
  • Author(s): 粕谷英樹、山村和生、藤井努、堀田佳宏、西山幸廣、小出悠介、田中舞紀 、駱晨虹、一ノ瀬亨、宮嶋則行、向山宣昭、中尾昭公、小寺泰弘
  • Organizer: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場・リーガロイヤルホテル大阪（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2016-04-14
• [Book] 遺伝子医学MOOK 31号 がん免疫療法 - What's now and what's next? 第2章の4の3) 腫瘍溶解性ウイルスHF10による再発乳がん多発結節症例, 切除不能進行膵がん症例に対する臨床研究 (2017)
  • Author(s): 粕谷 英樹, 直江 吉則, 一ノ瀬 亨, 廣岡 芳樹, 後藤 秀実, 田中 舞紀
  • Total Pages: 294
  • Publisher: (株)メディカル ドゥ
  • ISBN: 9784944157617
• [Book] 次世代がん治療 ～発症・転移メカニズムからがん免疫療法・ウイルス療法、診断法まで～ 第3章 第２節 単純ヘルペスウイルスI型自然変異株「HF10」の実用化に向けた臨床開発 (2017)
  • Author(s): 粕谷 英樹、田中 舞紀、村上 善則、村山 貴彦、後藤 典子、鈴木 拓、仲瀬 裕志、小川原 陽子、北林 一生、小田 裕昭、椨 康一、田賀 哲也、村松 智輝、稲澤 譲治、原田 浩、河上 裕、塚原 智英、鳥越 俊彦、升田 雄士、山本 拓也、石井 健、濱西 潤三、万代 昌紀、小西 郁生
  • Total Pages: 386
  • Publisher: (株)エヌ・ティー・エス
  • ISBN: 9784860435035
• [Book] Innovation of Diagnosis and Treatment for Pancreatic Cancer Part 4, Chap. 18 The Potential of Oncolytic Virus Therapy for Pancreatic Cancer (2017)
  • Author(s): Hideki Kasuya, et al Editor: Hiroki Yamaue
  • Total Pages: 260
  • Publisher: Springer
  • ISBN: 9789811024863
• [Remarks] 名古屋大学大学院医学系研究科 癌免疫治療研究室
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/intlexch/cancerimmuno/www/index.html
• [Remarks] 名古屋大学大学院医学系研究科 癌免疫治療研究室 研究業績
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/intlexch/cancerimmuno/www/achievements/index.html